肿瘤缺氧仍然是大多数癌症有效治疗的一个重要问题。缺氧环境中的肿瘤细胞往往对大多数治疗方式有很大抵抗力，并且细胞在缺氧微环境中的适应赋予细胞攻击性、侵袭性行为。碳酸酐酶9（CA9）又称为CAIX，肾细胞癌相关抗原G250，是一种二聚体、膜结合代谢酶，属于碳酸酐酶 （CA）家族。催化二氧化碳与水之间的相互转化，以及碳酸酸根离子（即碳酸氢根离子和氢离子）的分解。CA9是一种缺氧诱导蛋白，在缺氧肿瘤细胞上选择性表达，是肿瘤缺氧的主要代谢效应物，调节细胞内和细胞外pH值和酸中毒。靶向CA9在癌症治疗中发挥重要作用。
（数据来源 Becker HM. Br J Cancer. 2020）
CA9的表达分布
CA9的表达具体组织特异性，在正常组织中表达较少，它主要表达在胃消化道中，在生精细胞类型、胃腺细胞类型。它主要在在缺氧微环境中的肿瘤细胞表面表达，包括乳腺、肾脏、肺、胰腺、结肠/直肠、口腔（头/颈部）、子宫颈、胆囊、大脑、肝脏和胃上皮等多种类型的肿瘤组织中均有高表达。
（数据来源 uniprot）
CA9的结构
CA9是一种I 型跨膜蛋白，由459个氨基酸组成，CAIX包含四个结构域，信号肽，N端蛋白聚糖样结构域（PG结构域），CA结构域，TM结构域，以及IC结构域。其中PG结构域是CA家族中CAIX所独有的，它是酶活性的核心区域，包含关键的锌离子结合位点，可高效催化CO₂水合为HCO₃⁻和H⁺。一般CAIX以二聚体形式存在，CAIX的二聚化是通过位于CA结构域上的 Cys-41残基之间形成二硫键介导的。CAIX是一种具有催化活性的同工酶，其活性位点入口处存在一个组氨酸残基（His64）。这些残基的主要作用是在高活性的CAs的质子转移过程中发挥作用。
（数据来源 Queen A, et al. Semin Cancer Biol. 2022）
CA9在肿瘤微环境的信号转导调控
在缺氧条件下，癌细胞会通过HIF-1上调CAIX的表达。CAIX调节离子转运器的活性，以清除细胞内空间中的酸或二氧化碳。糖酵解和线粒体呼吸作用会产生代谢酸和乳酸，这些物质通过单羧酸转运体（MCTs）排入细胞外空间。CAIX使外部的二氧化碳水合，并将其转化为碳酸氢盐和氢离子。由导入的碳酸氢离子消耗的细胞内质子有助于提高细胞内的pH值，从而支持细胞的代谢过程、信号传导和增殖。相比之下，由CAIX催化水合产生的细胞外质子（由CAIX生成）仍留在细胞外，导致细胞周围微环境的酸化，从而促进癌细胞的侵袭或转移。除了CAIX外，HIF1α还会增加CXCR4和VEGF的表达。CAIX调节CXCR4、JAK和VEGFR的活性，这些蛋白激活PI3K 和MAPK信号传导，从而支持转移和血管生成。CXCL12-CXR4轴是一种潜在的趋化因子信号通路，它在多种癌症的转移过程中发挥着重要作用，并受缺氧和CAIX的调控。
（数据来源 Queen A, et al. Semin Cancer Biol. 2022）
CA9的靶向治疗
由于CA9主要在癌细胞中表达，在正常组织细胞中表达较少，因此靶向CA9是治疗癌症的有效策略。缺氧肿瘤具有高水平的CAIX和VEGF信号传导，这有助于肿瘤生长和血管生成。对CAIX 的靶向治疗会降低VEGF/血管生成信号传导，因为肿瘤细胞无法适应缺氧环境，从而导致血管生长、增殖减少，并诱导癌细胞死亡。目前针对CA9的治疗方式主要有小分子抑制剂和抗体免疫疗法。
（数据来源 Queen A, et al. Semin Cancer Biol. 2022）
Girentuximab是一种靶向CA9的单克隆抗体，用于治疗尿路上皮癌，肾细胞癌，肾肿瘤，处于临床3期研究阶段，虽然试验结果并未达到临床批准的标准，但很明显，一些患者将从针对CAIX的治疗中获益。这些发现激发了使用抗CAIX抗体来将放射性配体和毒性负载物作为抗体药物偶联物（ADC）的潜力。
177Lu Girentuximab是第一个专为透明细胞RCC设计的抗体放射性同位素，针对在>；90%透明细胞RCC中表达的碳酸酐酶IX表达细胞，向癌症提供靶向放射，同时对周围健康细胞的损害最小。作为转移性透明细胞肾细胞癌的单药，177Lu-girentuximab可安全有效地稳定57%患者的疾病。在伊利诺伊州芝加哥举行的2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Eric Jonasch博士介绍了正在进行的STARLITE-1研究，这是177Lu girentuximab联合Cabozantinib和Nivolumab治疗晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）初治患者的Ib/II期研究。评估晚期ccRCC患者的安全性和有效性。
（数据来源 ASCO）
（数据来源 Ronca R, et al. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2024）
我们收集整理一批CA9相关抗体序列信息。文档可关注公众号，号内回复“CA9 ”下载。
