甲基苯丙胺（Methamphetamine，METH）又名甲基安非他命、去氧麻黄碱。Methamphetamine是一种具有复杂神经毒性的新型精神兴奋剂，它对中枢神经系统（CNS）有严重影响。甲基苯丙胺（METH）使用会引发全身炎症，其特征是炎症因子水平升高。甲基苯丙胺（METH）使用障碍（MUD）以强迫性吸毒行为和显著的神经毒性为特征，给个人和社会带来沉重负担。传统上认为这是一种局部性的中枢神经系统疾病，但近年来的临床前和临床研究已阐明，MUD是一种受多种生物系统影响的多维性障碍，尤其是免疫系统。
METH的结构和受体
甲基苯丙胺（N-甲基α-甲基苯乙胺）是一种阳离子分子，也是以苯乙胺核心结构为基础的手性化合物，其显著区别于其安非他命类类似物在于多了一个甲基。这一官能团使甲基苯丙胺具有极强的亲脂性，从而使其能够更有效地穿透血脑屏障。甲基苯丙胺在神经组织中通过多种机制促进儿茶酚胺（如多巴胺、去甲肾上腺素）信号传导。它与囊泡单胺转运体-2（VMAT2）结合，并在囊泡内积聚，改变pH值，导致儿茶酚胺释放到细胞质中。
（数据来源 Khan R, et al. Biomolecules. 2025）
METH在神经炎症和免疫调节中的作用
甲基苯丙胺（METH）对中枢神经系统（CNS）的影响是通过复杂的细胞和分子途径介导的，这包括驻留免疫细胞的激活和随后炎症介质的释放。越来越多的证据表明，在甲基苯丙胺使用障碍（MUD）期间，包括小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞在内的神经胶质细胞在CNS中被激活。
METH暴露通过TLR4和σ-1R激活星形胶质细胞，进而通过MyD88/IRAK/NF-κB、cAMP/PKA和MAPK/ERK信号通路引发下游反应。这种激活导致炎症性细胞因子释放、血脑屏障破坏、髓鞘失调以及神经元损伤。
METH对免疫器官具有毒性作用，包括肝脏、脾脏、肠道和淋巴结。METH暴露与脂肪变性、纤维化和坏死加剧相关，并可导致肝小叶退化。METH通过TLR4和PI3K/AKT信号通路上调库普弗细胞和星状细胞的活性，从而升高FGF、GPx-1、SOD-1和BA的水平。此外，METH通过降低巨噬细胞激活CD4+和CD8+T细胞的能力，影响其抗原呈递功能，并促进NK细胞产生促炎性细胞因子，如IL-1β和TNF-α。METH暴露导致脾肿大及滤过功能受损。此外，它可诱导T细胞和脾细胞凋亡，并抑制IL-2的生成。METH暴露还通过激活T细胞、NK细胞和巨噬细胞，促进IFN-γ、TNF-α、IL-6和IL-12的产生。METH暴露引发急性缺血，并破坏屏障通透性。同时，通过TLR4信号通路上调LPS水平并下调短链脂肪酸（SCFAs）的生成，从而导致内毒素血症。此外，甲基苯丙胺（METH）暴露会导致免疫抑制，表现为树突状细胞（DCs）和自然杀伤细胞（NK细胞）的下调。同时，它会上调促炎性细胞因子，包括由巨噬细胞和CD4+T细胞释放的IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。METH还通过TAAR1/CREB信号通路诱导淋巴结肿大，并促进IL-2的上调。
甲基苯丙胺成瘾通过三种潜在机制引发全身性损伤。首先，甲基苯丙胺暴露可激活迷走神经的网状结构通路（NTS）和迷走神经背核（DMV），导致乙酰胆碱和去甲肾上腺素的释放。这种激活会破坏周围免疫器官的功能，包括肠道、肝脏和脾脏，可能形成正反馈循环。其次，长期甲基苯丙胺暴露可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴），诱导皮质醇的释放，从而引起免疫抑制，构成负反馈机制。第三，甲基苯丙胺可直接或间接损害血脑屏障（BBB），激活免疫细胞，并促进细胞因子和趋化因子的产生，这些物质可直接影响周围器官。
（数据来源 Shi S, et al. J Neuroinflammation. 2025）
METH的靶向治疗
Devextinetug（IXT-M200）是一种靶向Methamphetamine的单克隆抗体，在一项名为“STAMPOUT”（麻黄碱门诊治疗抗体研究，NCT03336866）的二期人体试验中，给药后非寻求者群体中，IXT-m200的使用可使METH在血液中的分布容积在注射30毫克METH后的最多3周内显著降低。STAMPOUT项目中未观察到IXT-M200给药后的严重不良事件。IXT-m200在治疗MUD方面具有潜力。
Devextinetug具有一个来源于小鼠的可变结合区域，称为“7F9”，以及一个人源化的恒定域。通过对ch-mAb7F9的可变区通过多种序列进行人源化，产生了48种IgGs。并从这里面选择了八种候选IgGs进行进一步测试（包括亲本IS12）。对这八种IgGs进行了配体交叉反应性和在METH引发的啮齿动物运动刺激模型中的测试。交叉反应结果表明，IS12对甲基安非他命（METH）的亲和力最强，并且与另外七个候选物相比，它对METH引起的活动促进作用的减少幅度最大。
（数据来源Berquist MD, et al. Psychopharmacology (Berl).2015）
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