铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）是一种普遍存在的革兰氏阴性机会性致病菌，导致多种严重感染，包括与囊性纤维化、医院获得性肺炎、烧伤伤口感染和败血症相关的感染。铜绿假单胞菌的致病性归因于多种毒力机制，其中III型分泌系统（T3SS）在逃避免疫系统和适应宿主方面起着关键作用。T3SS像注射器一样工作，允许效应蛋白转移到宿主细胞中，这会破坏细胞信号传导，抑制免疫反应，并促进细菌传播。效应蛋白（如ExoS和ExoU）以及针状复合物的组分是治疗铜绿假单胞菌感染的潜在治疗靶点。
（数据来源 Su T, et al. Front Microbiol. 2025）
T3SS的结构
III型分泌系统（T3SS）是革兰氏阴性病原体用来引发和维持感染的一种多亚基蛋白质复合体。结构上，P. aeruginosa的T3SS类似于一个分子注射器，包括五个主要部分：针复合体、转位装置、调控系统、效应蛋白和伴侣蛋白。针复合体可以进一步细分为细胞外附录、膜成分和细胞质成分。基体穿越内膜和外膜，内膜环由PscJ和PscD构成，而外膜环由PscC形成。输出装置位于基体上，由PscR、PscS、PscT、PscU和PcrD组装而成。其中，PscR、PscS和PscT作为内膜蛋白，而 PscU调控分泌开关。PcrD 组装成一个环状结构，将ATP酶复合物连接到分泌孔。细胞质成分包括由PscQ组成的C环和ATP酶复合物，该复合物包括PscN、PscL、PscO和PscK。PscN通过桥接蛋白PscO组装成一个六聚体结构，与PcrD相互作用。内杆通过一个“插座”结构连接到内膜环，支持从细菌表面伸出的针状突起，其长度由PscP调节。转位装置由T3SS自身分泌的两个疏水蛋白（PopB, PopD）和一个亲水蛋白（PcrV）组成，PopB和PopD与宿主细胞膜相互作用形成转位孔，将来自针的效应物转运穿过宿主细胞膜并运送到宿主细胞质中。PcrV是PopB/D转座复合体功能组装所必需的。整个T3SS结构也被称为“注射体”，它与鞭毛钩-基体复合体在结构上具有同源性，并协同作用以确保高效的效应物分泌和精确的宿主细胞侵袭。
（数据来源 Deng W, et al. Nat Rev Microbiol. 2017）
T3SS在宿主细胞中介导的相互作用
III型分泌系统（T3SS）可将多种蛋白质注入宿主细胞胞质中，其中包括外毒素S、T、Y或U，以及鞭毛蛋白FliC（鞭毛蛋白单体）。这些蛋白可诱导细胞毒性，破坏肌动蛋白细胞骨架，并激活NLRC4炎性小体，从而导致caspase-1活化。活化的酶可将前体IL-1β裂解为成熟IL-1β，并将前体IL-18裂解为IL-18，两者随后被释放出细胞，抑制IL-17信号通路。脂多糖（LPS）或鞭毛（fT3SS）可通过TLR4或TLR5信号通路激活NF-κB通路，诱导炎症性细胞因子的产生。该系统是多种分子的作用靶点，这些分子可作用于T3SS的组成成分、效应蛋白或基因调控，也可作用于宿主细胞的反应。
（数据来源Anantharajah A, et al. Trends Pharmacol Sci. 2016）
T3SS的靶向治疗
Gremubamab是一种一种新型的双特异性IgG1κ单克隆抗体，旨在同时靶向铜绿假单胞菌的两种关键毒力因子PcrV蛋白（III型分泌系统（T3SS）的关键组成部分），以及Psl（一种参与生物膜形成和免疫逃避的外多糖）。通过抑制T3SS介导的毒素释放和与生物膜相关的保护机制，Gremubamab旨在中和细菌毒力并增强宿主免疫功能。GREAT-2试验的结果，是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，该研究达到了其主要终点；与安慰剂相比，gremubamab显著减少了患有支气管扩张症和慢性铜绿假单胞菌感染患者的细菌负荷。gremubamab在研究中耐受性良好，不良事件和严重不良事件的发生率在gremubamab组和安慰剂组相似。
（数据来源 EMBARC官网）
Rivabazumab（KB001）是一种重组的、经聚乙二醇（PEG）修饰的人源Fab’片段，可靶向铜绿假单胞菌（PA）的PcrV蛋白，该蛋白是III型分泌系统（T3SS）的关键组分，而T3SS参与了PA的致病性。T3SS能够将外毒素注入真核细胞，从而导致巨噬细胞和中性粒细胞的细胞毒性。由于缺乏Fc效应区，Rivabazumab可作为抑制T3SS的药物发挥作用。一项随机、双盲、安慰剂对照的IIA期临床试验评估了Rivabazumab在机械通气且携带PA的患者中的疗效。结果显示，在输注后28天内，接受Rivabazumab治疗的组别（3 mg/kg组为33%，10 mg/kg组为31%）发生PA肺炎的比例低于安慰剂组（60%），相对风险降低约47%。
我们收集整理一批T3SS相关抗体序列信息。文档可关注公众号“迈思生物”，号内回复“T3SS”下载。
