CC趋化因子受体5型，也称为CCR5或CD195，是白细胞表面上的一种蛋白质，与免疫系统有关，因为它充当趋化因子的受体。其配体包括CCL3/MIP-1-α，CCL4/MIP-1-β和Rantes/CCL5，然后通过增加细胞内钙离子水平来转导信号。可能在控制粒细胞谱系增殖或分化中发挥作用。通过充当趋化受体，参与T淋巴细胞迁移到感染部位。CCR5作为HIV进入宿主细胞的重要共受体。CCR5趋化因子受体在免疫监视和炎症中起着至关重要的作用。
CCR5的表达分布
CCR5主要表达在免疫细胞中，T细胞，朗格汉斯细胞、巨噬细胞、库普弗细胞，NK细胞，单核细胞，小胶质细胞，和乳腺癌或前列腺癌细胞的亚群中表达。
（数据来源 uniprot）
CCR5的结构和其配体
CCR5是一种7次跨膜G蛋白偶联受体（GPCR），它由N端胞外区，7次跨膜结构域，3个细胞外环和3个细胞内环以及一个C端尾部构成。与异三聚体G蛋白偶联的GPCR由三个亚基- Gα、Gβ和Gγ组成。CCR5的配体是CCL3、CCL4和CCL5，并调节正常T细胞的活化。CCR5与配体结合后，CCR5发生构象变化，使GTP装载到相关的异三聚体G蛋白上，并将其解离成GTP结合的Gα和Gβγ。
（数据来源 Zhang H, et al. Nat Commun. 2021）
CCR5的信号通路和调控
多种信号通路涉及由CKLF1/CCR5、CCL5/CCR5、CCL4/CCR5和CCL3/ CCR5轴介导的炎症。这些途径包括MAPK、NF-κB、PI3K/Akt、mTOR、HIF-α和JAK-STAT途径。
MAPK信号通路：CCL3、CKLF1、CCL5和CCL4与CCR5之间的相互作用启动细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化，并激活RAS-ERK-MEK通路，这些激酶的激活会导致一系列细胞反应，如细胞因子的产生、细胞迁移和细胞增殖等。
NF-κB信号通路：CKLF1/CCR5轴、CCL5/CCR5轴、CCL4/CCR5轴和CCL3/CCR5轴参与NF-κB通路的激活。在与CCR5结合后，这些趋化因子启动NF-κB p65亚基536丝氨酸磷酸化事件，随后触发IκB亚基的磷酸化级联反应。这一级联反应导致泛素化介导的磷酸化IκBα降解。因此，NF-κB从其抑制复合体中解放出来，易位到细胞核中，并启动基因转录。
PI3K/Akt/mTOR信号通路：CCR5与配体结合后，激活PI3K，进而激活Akt。Akt的激活可以促进细胞存活、增殖和代谢等过程。此外，Akt还可以激活mTOR，进一步调控细胞的生长和代谢。
（数据来源 Lin Y, Liu S, Sun Y, et al. Ageing Res Rev. 2024）
CCR5在肿瘤中的作用
CCR5在乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、急性淋巴细胞性白血病以及其他肿瘤中过度表达，CCR5在肿瘤中发挥重要的作用，CCR5表达增加是疾病状态的指标。
CCR5通过激活下游信号通路如PI3K/Akt和MAPK，促进肿瘤细胞的增殖和存活和迁移。CCR5诱导癌细胞归巢到转移部位，增强促炎促转移免疫表型，增强DNA修复，提供异常细胞存活和抵抗DNA损伤剂。CCR5的配体在肿瘤中被诱导产生，CCR5通过与典型的免疫检查点不同的机制参与促进促肿瘤生成和促转移性炎症。
免疫细胞的募集，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、先天淋巴样细胞（ILCs）、Tregs、间充质干细胞（MSCs）和未成熟树突状细胞（DCs），有助于肿瘤诱导的免疫抑制。肿瘤通过募集CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞（Tregs）积极诱导免疫耐受，从而逃避免疫破坏。
诱导血管生成因子分泌：CCR5能够促进肿瘤细胞分泌血管生成因子，如VEGF等，从而促进肿瘤血管的生成，为肿瘤的生长和转移提供营养支持。
（数据来源 Jiao X, et al. Cancer Res. 2019）
CCR5的靶向治疗
CCR5靶向治疗的主要策略是小分子抑制剂，最近靶向CCR5的抗体也在逐步开发中，Leronlimab是一种人源化抗CCR5单克隆抗体，用于HIV治疗。在肿瘤治疗中，它可以阻断CCR5信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和转移，同时增强免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。它是目前唯一进入临床研发的抗体，由cytodyn公司自主研发。2018年11月23日，CytoDyn获得FDA批准其IND申请，并获准启动转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者的1b/2期临床试验。2019年2月20日，CytoDyn宣布，通过给药6周的leronlimab，leronlimab能够将小鼠肿瘤异种移植模型中人类乳腺癌转移的发生率降低98%以上。2019年5月，FDA批准了leronlimab与carboplatin联合用于治疗CCR5阳性mTNBC患者的快速通道指定。2020年2月21日，CytoDyn宣布机构审查委员会批准启动22种实体肿瘤的二期试验。
（数据来源 CytoDyn官网）
在抗癌斗争中，Leronlimab和传统肿瘤治疗有许多协同的机会，包括化学疗法，放射线，检查点抑制剂，CAR T免疫疗法和PARP抑制剂。
最近，Leronlimab的一项治疗耐多药HIV-1的一项随机、双盲、安慰剂对照试验结果发现，在抗逆转录病毒治疗失败后一周内，Leronlimab显著降低了血浆HIV-1。结合OBT治疗24周后，大多数参与者的血浆HIV-1 RNA水平<50拷贝/ mL血浆，这表明Leronlimab可作为挽救性治疗的一个组成部分。
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