CCR4是一种趋化因子受体，又称为CD194或CMKBR4，它是一种用于信号转导的G蛋白偶联受体（GPCR），可引起细胞趋化和活化。CCR4主要表达在T细胞中，在T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）中也有表达。CCR4是不同恶性肿瘤的治疗靶点，它在肿瘤微环境中的免疫细胞募集中发挥作用。CCR4与过敏性炎症性疾病，自身免疫性疾病，肿瘤疾病有关。
CCR4的表达分布
CCR4主要在T细胞亚群选择性表达，包括调节性T细胞，Th2细胞；CCR4也在B细胞，NK细胞，朗格汉斯细胞，巨噬细胞，腺细胞，神经元细胞中有少量表达。
（数据来源 uniprot）
CCR4的结构和其配体
CCR4基因位于人类染色体3p22.1区，编码一个包含360个氨基酸的蛋白质，分子量约为41kDa。它具有典型的7次跨膜结构域，这种结构使得CCR4能够跨越细胞膜，将细胞外的信号传递到细胞内。CCR4的N端位于细胞外，含有结合细胞因子的结构域。这一部分参与受体的激活和信号传导，是CCR4与配体结合的关键区域。CCR4的C端位于细胞内，含有G蛋白结合结构域。这一部分参与细胞内信号传导，通过与G蛋白的相互作用，激活下游的信号通路。CCR4的选择性配体主要有CCL17，CCL22，CCL2是CCR4的非选择性配体。
（数据来源 uniprot）
CCR4的信号通路和调控
CCR4与配体结合后，通过G蛋白介导的信号传导，激活多种下游分子和通路，ERK，MAPK，PI3K-PKB/AKT通路。通过PLC-β的激活，增加细胞内钙离子浓度，促进细胞迁移和粘附。PI3K/Akt通路参与细胞存活、增殖和代谢调节。
（数据来源 Zengarini C, et al. Antibodies（Basel）. 2024）
CCR4的靶向治疗
CCR4在调节性T细胞（Tregs）和肿瘤细胞（例如T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL））中高度表达，这些细胞通过CCR4介导的信号传导，抑制效应T细胞的活化和增殖，维持免疫耐受。CCR4的阻断可减少Tregs的功能，从而增强免疫反应。靶向CCR4的治疗方式主要有小分子抑制剂，单克隆抗体以及CAR-T疗法。
Mogamulizumab是一种针对CCR4的去岩藻糖基化人源化单克隆抗体，它通过结合CCR4从而诱导肿瘤T细胞凋亡，并通过消耗恶性T细胞募集的免疫抑制细胞来发挥其抗肿瘤作用，导致宿主对该疾病的免疫反应增加。Mogamulizumab主要用于治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。Mogamulizumab与其他疗法的联合应用，如ECP和bexarotene，显示出协同治疗潜力，未来研究将聚焦于优化剂量、探索新适应症及与其他药物的联合应用。
（数据来源 Zengarini C, Guglielmo A, Mussi M, et al. Antibodies (Basel). 2024）
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