叶酸受体α（FOLR1/FRα）是一种高亲和力的叶酸结合蛋白，是主要的叶酸转运蛋白之一，FOLR1的过表达通常与癌症进展加快和患者预后不良相关。哺乳动物常用的叶酸转运蛋白主要有还原型叶酸载体（RFC）；质子偶联型叶酸转运蛋白（PCFT）；以及叶酸受体（FOLRs）。由于FRα在一系列实体肿瘤（包括卵巢癌、肺癌和乳腺癌）中过表达，该受体是一个有吸引力的抗癌药物靶点。

（数据来源 Nawaz FZ, et al. Trends Endocrinol Metab. 2022）

FOLR1的表达分布

FOLR1主要表达在细胞滋养细胞、分泌细胞、1型肺泡细胞、合胞滋养细胞、2型肺泡细胞、集管细胞、近端小管细胞、乳腺腺细胞、纤毛细胞中。

（数据来源 uniprot）

 FRα在肾脏，肺，卵巢，输卵管，子宫，子宫颈，附子膜和胎盘上显示出受限的组织表达，在大约80％的上皮卵巢癌（EOC）中高度表达。

（数据来源 Scaranti M, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2020.）

FOLR1的信号通路和调控

FOLR1不仅在叶酸代谢中发挥作用，还可能直接参与细胞信号转导，影响细胞增殖、迁移和存活。在三条信号通路中直接发挥作用：JAK-STAT3；ERK1/2；以及作为转录因子。

FOLR1在JAK-STAT3信号传导中的作用：叶酸（FA）与FOLR1结合后，可能通过与gp130共受体的相互作用激活JAK-STAT3信号通路。FA刺激后，STAT3发生磷酸化并形成二聚体，进入细胞核调控基因表达。

FOLR1在ERK1/2信号传导中的作用：FOLR1与叶酸结合后，可能通过与SRC激酶和雌激素受体（PGR）的相互作用激活ERK1/2信号通路。激活的ERK1/2进一步影响下游的NF-κB、p53等转录因子。

FOLR1作为转录因子：叶酸（FA）通过RFC或膜定位的FOLR1的作用进入细胞质。细胞质FOLR1结合叶酸，然后转运到细胞核，在那里它作为转录因子，直接结合基因调控区域。

（数据来源Nawaz FZ, et al. Trends Endocrinol Metab. 2022）

FOLR1的靶向治疗

FRα在恶性肿瘤中高表达，使其成为抗肿瘤药物开发的潜在靶点。已经探索了多种策略，包括单克隆抗体、抗体-药物偶联物（ADC）、特异性针对FRα的CAR T细胞、疫苗、小分子和叶酸-药物偶联物。目前正在进行几项涉及针对FRα的药物的临床试验。

（数据来源 Scaranti M, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2020）

Farletuzumab（MORab003；Morphotek公司）是第一个抗FRα单克隆抗体，通过诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）以及持续的肿瘤细胞自噬导致细胞增殖减少和对Lyn激酶信号通路的抑制来发挥潜在的抗肿瘤活性。在一项I期研究中，Farletuzumab在卵巢癌患者中显示出可忽略的毒性。在II期研究中，Farletuzumab与卡铂和紫杉醇联合使用提高了对铂敏感的卵巢癌患者的反应率和反应持续时间。不幸的是，在卵巢癌患者的三期临床试验中，无进展生存期（PFS）未达到。尽管如此，Farletuzumab被选为ADC药物MORAb-202中的抗FRα成分。

MORAb-202是一种结合人源化抗人FRα抗体Farletuzumab和微管靶向药物eribulin的ADC，已在癌细胞系和患者来源的异种移植模型中显示出显著的抗癌功效。在美国，eribulin是一种治疗转移性乳腺癌的许可药物。MORAb-202目前正在进行I/II期临床试验，以评估其在FRα-阳性实体瘤中的作用。

Mirvetuximab soravtansine（MIRV）是目前唯一获FDA批准的抗体药物偶联物，由FRα-结合抗体和美坦素类有效载荷DM4组成，DM4是一种微管蛋白抑制剂。MIRV旨在靶向并杀死FRα阳性癌细胞。它于2022年获得FDA加速批准，用于治疗已经接受过1至3种全身治疗方案的FRα阳性、铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。MIRV在商业上也被称为ELAHERE，每三周静脉给药，剂量为6mg /kg，根据理想体重进行调整，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。批准依据为3期SORAYA试验（NCT04296890）的数据。2024年3月，基于MIRASOL试验的早期数据，Elahere获得了完全批准。

（数据来源 Mai J, et al. Front Immunol. 2023）

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