解整合素和金属蛋白酶9（ADAM9），又称MDC9或meltrin-γ。它是切割并释放许多在肿瘤发生和血管生成中具有重要作用的分子的金属蛋白酶，如TEK、KDR、EPHB4、CD40、VCAM1和CDH5。可介导细胞间、细胞基质间的相互作用，并通过与整合素的相互作用调节细胞的运动性。ADAM9影响发育过程、炎症和退行性疾病。它在肿瘤发生和癌症进展中发挥作用，并在多种癌症中过度表达，使其成为癌症治疗的理想靶点。

ADAM9的表达分布

ADAM9在细胞中广泛表达，包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、角质形成细胞和成纤维细胞；以及在多个组织中，包括肺、结肠、肾脏、血管平滑肌、神经系统、生殖系统和分泌器官。

ADAM9在肿瘤细胞中广泛表达，脑癌，神经母细胞瘤，肾上腺皮质癌，肾癌，胰腺癌，乳腺癌，子宫颈癌等癌细胞中都有表达。

（数据来源 uniprot）

ADAM9的结构

ADAM9属于I型跨膜糖蛋白，该基因位于人类染色体8p 11.23上，ADAM9蛋白由一个导肽结构域、一个金属蛋白酶结构域、一个去整合素结构域、一个富含半胱氨酸的结构域、一个内皮生长因子样结构域、一个跨膜结构域和一个细胞质尾部组成。主要通过去整合素结构域和金属蛋白酶结构域脱落参与多种细胞表面蛋白的多种生理功能。

（数据来源 uniprot）

ADAM9在其金属蛋白酶域内含有金属蛋白酶催化锌结合基序的共识序列（HExGHxxGxxHD），该序列具有催化活性。

ADAM9以两个剪接变体存在：膜结合形式（ADAM9-L）和可溶性形式（ADAM9-S）；ADAM9-S是一种分泌蛋白。通过从ADAM9 mRNA中切除第12外显子，缺失了跨膜和胞浆结构域，并包含8个独特的氨基酸（LSLKFHAPF），这些氨基酸在ADAM9-L中不存在。ADAM9-S通过其金属蛋白酶活性促进癌细胞的迁移和侵袭，并且还能够通过去整合素结构域直接结合到细胞表面的α6β4和α2β1整合素。

活性的ADAM9通过富含半胱氨酸结构域的HVR识别其底物，并释放膜结合细胞因子和生长因子的胞外片段。也为信号转导切割受体和其它分子。

（数据来源 Chou CW, Huang YK, Kuo TT, Liu JP, Sher YP.Int J Mol Sci. 2020）

ADAM9在肿瘤中的作用

DAM9通过蛋白水解或非蛋白水解途径促进肿瘤进展、治疗耐药和转移。ADAM9驱动肿瘤进展的非蛋白水解机制：黑色素瘤细胞与瘤周间质细胞的相互作用增强了肿瘤细胞的黏附，从而激活MMP1和MMP2，导致基底膜加工和侵袭。乳腺肿瘤细胞与内皮细胞上的整合素相互作用，促进肿瘤细胞外渗和向远处部位侵袭。

ADAM9驱动的肿瘤进展的蛋白水解机制（在不同的实体癌中）：ADAM9介导的CDPC1的tPA脱落通过Src和PKC信号通路促进肺癌的迁移、侵袭和脑转移。肝细胞癌（HCC）细胞表面MICA的ADAM9脱落导致NK细胞活性降低和免疫逃逸，这一表型可被Sorafenib（激酶抑制剂）逆转。C腱糖蛋白C驱动的脑肿瘤起始细胞（BTIC）侵袭导致胶质瘤的特征是ADAM9蛋白水解活性增加，可降解细胞外基质，从而促进迁移和侵袭。

（数据来源 Oria VO, Lopatta P, Schilling O. Cell Mol Life Sci. 2018）

ADAM9的靶向治疗

ADAM9与多种病理过程密切相关，包括炎症和肿瘤进展。某些类型的环境应激可以增加ADAM9的表达，这可能刺激肿瘤细胞对不利环境的机制适应，帮助癌细胞生存。此外，ADAM9过表达与癌症患者的不良预后相关。因此，ADAM9可被认为是治疗ADAM9介导的肿瘤的潜在治疗靶点。

IMGC-936是一种由ImmunoGen开发的一款靶向ADAM9的抗体药物偶联物，用于治疗晚期恶性实体瘤，目前处于临床1/2期研究阶段。

MGC-028是由MacroGenics开发的一款ADAM9的抗体药物偶联物，用于治疗晚期恶性实体瘤，胆管癌，非小细胞肺癌。MGC-028包含ADAM9靶向抗体和基于拓扑异构酶I抑制剂的新型连接子有效载荷SYNtecan E™。这种可切割连接器的有效载荷基于exatecan，exatecan是一种经过临床验证的强效喜树碱，很容易与Synaffix的HydraSpace™技术结合。在2024 AACR会议上，MacroGenics公布了MGC028的临床前数据。在多个体内模型中观察到有效的抗肿瘤活性，在GLP cyo tox研究中令人鼓舞的安全性和耐受性-在高剂量水平下耐受性良好，副作用轻微，可逆，无眼部毒性。

（数据来源 MacroGenics公司官网）

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