EPHA3属于Eph受体酪氨酸激酶（RTKs）家族中的一员，是一类I型跨膜糖蛋白，在结构上高度保守。EPHA3在细胞间的信号传递中扮演着重要角色，尤其在神经系统发育和癌症等多个生理和病理过程中发挥着重要作用。目前，EPHA3的应用前景开始向临床转化迈进，从神经系统疾病、心血管病到癌症，再到组织再生等方面已有实质性的研究进展，有望在未来为多种难治性疾病带来全新的治疗策略。

Eph受体酪氨酸激酶家族

Eph受体酪氨酸激酶家族根据序列同源性和对配体的结合偏好，主要分为EphA和EphB两个亚类。包括了EphA受体的9个成员（EphA1-8, EphA10）和EphB受体的5个成员（EphB1-4, EphB6）。其中配体（Ephrins）依据与细胞膜附着方式的不同分为Ephrin-A 和Ephrin-B 两个亚型。通过糖基磷脂酰肌醇链锚定在细胞膜上的称为Ephrin-A亚型，共5种，Ephrin-B类配体共3种，属于单次跨膜蛋白，由细胞内结构、跨膜部分和细胞外结构组成。

（数据来源 Héroult M, et al. Héroult M. 2006）

EPHA3的基本结构

EPHA3基因位于第3号染色体（3p11.2），共编码983个氨基酸（aa）。属于分泌蛋白，由前20个氨基酸残基组成的初始疏水区域为信号肽（SSP），21aa至983aa的区域是该基因的主链，包含众多泛素化、磷酸化及糖基化修饰位点。其中21aa至541aa为EPHA3蛋白的胞外区，包括一个N端球状结构域（GIb），一个由Sushi结构域和EGF样结构域一起构成的富含半胱氨酸的连接区和两个纤粘连蛋白Ⅲ型重复区。其中，GIb结构域是与配体结合的关键结构域，决定了受体与配体的结合特性；542aa至565aa为跨膜区；566aa至983aa为胞内区，包括酪氨酸激酶活性的结构域、SAM结构域和PDZ结构域。其中具有酪氨酸激酶活性的结构域包含近膜区域和与之紧邻的激酶区域，SAM结构域在Eph蛋白家族中高度保守，SAM结构中的酪氨酸残基是促使受体信号分子聚集的必需位点。

（数据来源 Pasquale EB, et al.Nat Rev Mol Cell Biol. 2005）

EPHA3的分布表达

EPHA3在大多数正常组织的蛋白表达较弱，在胚胎发育中，EPHA3的表达更为广泛，尤其是在神经和心脏等系统中。但在膀胱癌、结直肠癌、食管癌、胃癌和前列腺癌等多种癌症中显著过表达，并且与肿瘤的侵袭迁移相关。

（数据来源 proteinatlas）

EPHA3在神经发育中的作用

Eph-Ephrin结合通过调节细胞-细胞粘附和去粘附来控制正常和致癌发育过程中的细胞定位，从而影响细胞发育，这对胚胎学过程至关重要，尤其是神经系统的发育。

1.轴突导向：这是其在神经系统中最核心的功能之一。研究表明，早老素-1（PS1）/γ-分泌酶可通过不依赖配体的方式切割EPHA3，产生一个胞内结构域（ICD）片段，该片段结合非肌球蛋白IIA并增加其磷酸化（Ser1943），从而促进NMIIA丝解聚和细胞骨架重排，介导轴突伸长。

（数据来源 Javier-Torrent M, et al. Elife. 2019）

2.突触可塑性：EPHA3还在突触膜粘附中起作用，可能影响学习、记忆等认知功能。

3.心脏发育：在心脏形成过程中，EPHA3参与调控心肌细胞的迁移与分化，以及房室管和室间隔的形成。有研究报道，EPHA3敲除小鼠出现严重的心脏发育缺陷，约75%的纯合突变体在出生后48小时内因心脏衰竭而死亡。

（数据来源 Stephen LJ, et al. Dev Biol. 2007）

EPHA3的临床应用

1.靶向EPHA3的CAR-T细胞疗法：在临床前研究中发现这种疗法不仅能有效清除肿瘤，还能建立保护性的记忆T细胞反应，并在携带肿瘤的小鼠模型中实现了长达6个月的持续完全缓解。

（数据来源Lertsumitkul L, et al. J Immunother Cancer. 2024）

2.单克隆抗体药物：Ifabotuzumab（KB004），一种靶向EPHA3的单克隆抗体，其安全性已在血液恶性肿瘤的临床研究中得到初步验证。基于此，一项将KB004用于治疗复发性胶质母细胞瘤的I期临床试验已完成，旨在探索其安全性、生物分布和初步疗效。

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