CD200是一种OX-2膜糖蛋白，又称为MOX1，MOX2。它可以协同刺激T细胞增殖。可能调节多种组织中的髓样细胞活性。CD200是一种免疫检查点分子，可与特异性受体CD200R相互作用引导信号转导，CD200通过抑制自然杀伤（NK）细胞活化、细胞毒性T细胞功能和M1极化巨噬细胞活性来发挥其免疫抑制作用，同时促进髓来源抑制细胞（MDSCs）和Tregs的扩展。
CD200的表达分布
CD200表达已在多种免疫细胞和正常组织中被检测到，包括人类胸腺细胞、神经元、激活的T细胞、B细胞、树突状细胞、血管内皮细胞、肾小球、上皮角质形成细胞和滋养层细胞中。
CD200R在肿瘤微环境（TME）中的巨噬细胞相关巨噬细胞（TAMs）、骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）和肿瘤相关树突状细胞（TADCs）上高度表达。
（数据来源 uniprot）
CD200的结构和其受体
CD200是一种单次跨膜的I型膜糖蛋白，由属于免疫球蛋白超家族（IgSF）蛋白质。它包含两个细胞外免疫球蛋白样结构域、一个跨膜结构域和一个细胞质中19个氨基酸的“尾部”。其中V样结构域位于CD200的NH2末端，是CD200与CD200R相互作用的主要区域。它包含一个短的α螺旋，位于EF环中。C2样结构域位于V样结构域的下游，虽然它不直接参与与CD200R的相互作用，但可能在维持CD200的整体结构和稳定性方面发挥作用。
CD200R也是一种IgSF蛋白质，包含两个细胞外Ig样结构域。然而，其细胞质中67个氨基酸的“尾部”具有三个可磷酸化的酪氨酸残基，参与胞内信号传导。
（数据来源 Hatherley D, Lea SM, Johnson S, Barclay AN. Structure. 2013）
CD200信号通路调控
CD200的信号转导具有经典和非经典途径，经典途径中CD200在与相应受体CD200R相互作用后发挥其下游免疫抑制效应。这会导致招募适配蛋白Dok1、Dok2、SHIP和RasGAP——并抑制Ras/MAPK信号传导。CD200还参与了一种“非典型”的细胞内途径，该途径促进促肿瘤表型，独立于通过CD200R的信号传导。
（数据来源 Nip C, et al. Biomedicines. 2023）
CD200/CD200R信号在癌症中的双重作用
CD200/CD200R轴在维持免疫耐受性和保护健康组织免受不必要的免疫损伤方面发挥着关键作用。在正常和病理条件下调节活化髓系细胞水平，防止慢性炎症和自身免疫性疾病。它在平衡适当的免疫监视、炎症反应和病原体清除方面也起着核心作用，同时还能保持组织稳态。但是CD200表达还涉及实体瘤和血液恶性肿瘤的发病机制，通过介导先天性和适应性免疫反应的免疫抑制。
CD200/CD200R信号促进癌症进展
CD200/CD200R信号通过降低NKp44和NKp46表达抑制NK细胞激活，减少MAPK/STAT3介导的Th1细胞因子产生，阻碍T细胞内的代谢信号导致T细胞表型不活跃，抑制DC介导的T细胞激活，促进Tregs和MDSCs的扩张，通过抑制ERK和p38 MAP激酶不同地调节参与免疫细胞招募的趋化因子的产生，例如CXCL2、CXCL3、CCL3、CCL24和CCL8，以及通过增加β-连环蛋白/S100a4-RAGE/NF-κB/M-CSF信号驱动M-CSF介导的M2巨噬细胞极化。此外CD200/CD200R信号通过增加Ctsk和与上皮间质转化相关的基因表达来刺激癌细胞的侵袭和转移。
（数据来源 Nip C, et al. Biomedicines. 2023）
CD200/CD200R抑制肿瘤生长和转移
CD200/CD200R信号在乳腺癌和黑色素瘤中的抗肿瘤作用，在乳腺癌中，CD200/CD200R轴通过减少肿瘤浸润的中性粒细胞和降低IL-6和TNF-α的产生来阻止促进肿瘤的炎症。
在黑色素瘤中，CD200/CD200R信号抑制TAMCs的扩张，抑制VEGF、HIFα和MIF介导的肿瘤血管生成，通过增加CXCL9和CXCL16的产生促进CD4+和CD8+ T细胞对肿瘤的浸润，并通过减少IL-10的释放使巨噬细胞极化为M1表型。
（数据来源 Nip C, et al. Biomedicines. 2023）
CD200的靶向治疗
Ucenprubart（LY3454738）是一种靶向CD200R的单克隆抗体，由Eli Lilly开发，用于治疗中度特异性皮炎，重度特异性皮炎。临床1期研究中显示出良好的安全性和耐受性，未报告严重不良事件。虽然主要疗效终点未达到，但在特应性皮炎患者中观察到EASI和SCORAD评分的显著改善，且部分患者在停药后12周仍维持疗效，显示出潜在的持久性。
2025年2月，礼来公司在财报中宣布终止Ucenprubart用于特应性皮炎的II期临床试验，成为其研发进程的重大挫折。
（数据来源 Koester A, Witcher DR, Lee M, et al. Nat Commun. 2025）
Samalizumab是一种靶向CD200的单克隆抗体，用于治疗急性髓性白血病，在Alexion Pharmaceuticals赞助的I期临床试验（NCT00648739）中，一组研究人员测试了Samalizumab治疗CLL和多发性骨髓瘤（MM）相关肿瘤的有效性、安全性、药效学和药代动力学。1期研究结果表明，该药物在治疗包括慢性淋巴细胞白血病在内的癌症方面具有潜力。虽然该临床试验因行政原因被Alexion制药公司终止，但该研究的初步结果表明Samalizumab的相对安全性及其降低与CLL相关的肿瘤负荷的潜力。
23ME-00610是一种全人源化单克隆抗体，通过阻断CD200R1与其配体CD200的相互作用，解除肿瘤微环境的免疫抑制状态。23ME-00610的1/2a期试验中1期部分的结果显示，23ME-00610展示了可接受的安全性和耐受性，具有良好的药代动力学（PK）特征，抗体可与CD200R1靶点达成饱和结合。基于此1期数据，23andMe选择了每3周静脉注射1400毫克的抗体剂量，用以评估正在进行中的2a期试验部分的药品抗肿瘤活性。2024年11月，23andMe由于公司战略调整，宣布关闭治疗药物部门，终止所有临床试验，包括23ME-00610的研发。
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