白细胞介素1α（IL1A），是一种主要的警报素细胞因子，它触发并增强炎症反应。在炎症中起重要作用，并连接固有和适应性免疫系统。在与辅助蛋白IL1RAP一起结合其受体IL1R1后，形成高亲和力的白细胞介素-1受体复合物。信号传导涉及适配分子的招募，如MYD88、IRAK1或IRAK4。IL-1α是一种独特的细胞因子，它可以定位于细胞溶胶、膜、核内，还可以分泌到细胞外。
（数据来源 Chiu JW, et al. Cells. 2021）
IL1A的表达分布
IL1A主要表达在单核细胞，巨噬细胞，前列腺基底细胞，腺和管腔细胞中。内皮细胞和上皮细胞是生理和病理条件下IL1A的主要来源。
（数据来源 uniprot）
IL1A的结构和其受体
IL1A的前体形式（pro-IL-1α）。pro-IL-1α包含一个核定位信号（NLS）位点，该位点导致pro-IL-1α转运进入细胞核。pro-IL-1α可以被前体蛋白酶裂解成17kDa的成熟形式和16-kDa N末端形式。成熟型的IL-1α具有更高的生物学活性。IL-1α可以被多种蛋白酶切割，如弹性蛋白酶、颗粒酶B、半胱天冬酶-5、凝血酶、嗜碱性粒细胞明胶酶和钙调磷酸酶。
（数据来源 Chiu JW, et al. Cells. 2021）
作为β-三叶蛋白家族的一员，IL-1α的二级结构几乎完全由β-链和1个α-螺旋组成。该结构的核心是一个6股β-桶，另外6股β-桶形成3个发夹，作为桶的底部。与IL-1β和IL-1Ra这两种含有12个β链的细胞因子不同，IL-1α在N末端有一个额外的β链，分别与S5链和长环L8-9形成氢键，进一步稳定了整个蛋白结构。
（数据来源 Ren X, Gelinas AD, von Carlowitz I, Janjic N, Pyle AM.Nat Commun. 2017）
IL1A的信号通路和调控
IL-1α与IL-1RI结合后，导致受体在TIR结构域二聚化并招募IL-1RAcP。IL-1α/IL-1RI/IL-1RAcP复合物招募适配蛋白MyD88和IRAK以启动下游信号级联反应。IRAK将磷酸化IRAK1和IRAK2并招募TRAF6以形成IRAK1-IRAK2-TRAF6复合物；随后，TRAF6将与TAK1-TAB1-TAB2结合以磷酸化TAK1。磷酸化的TAK1将从TRAF6-TAK1-TAB1-TAB2复合物中解离，以启动NF-κB和MAPK信号通路，调节下游促炎细胞因子的表达，如IL-6、TNF-α和环氧化酶2。
（数据来源 Chiu JW, et al. Cells. 2021）
IL1A在癌症中的作用
IL1A是一种双重功能的细胞因子，在不同癌症中发挥抗肿瘤作用和促肿瘤作用。例如，乳腺癌中，IL1A可以发挥促进癌症发展的作用，它增加细胞增殖，诱导肿瘤浸润性髓系细胞表达TSLP以增加癌症存活率和转移扩散。增加NF-kB和STAT3的激活以生成和维持癌干细胞。但IL1A在G0/G1期抑制细胞生长，通过IL-1R抑制细胞增殖从而发挥抑制癌症的作用。
在肝癌中，IL1A通过激活肝脏中的炎症和代偿性增殖来促进癌症发展，通过促进T细胞和NK细胞的激活来抑制癌症。
在胰腺癌中，IL1A可以始终激活NF-kB以诱导转移行为，维持肿瘤微环境中炎症因子的表达，有利于肿瘤的存活。
（数据来源 Chiu JW, et al. Cells. 2021）
IL1A的靶向治疗
IL1A目前靶向治疗的方式主要是单克隆抗体，小分子抑制剂，双特异性抗体，融合蛋白。目前只有一种融合蛋白获批上市，其他药物都要临床研究中。
Rilonacept是一种靶向IL-1α和IL-1β的融合蛋白，用于治疗复发性心包炎，它于2008年或FDA批准上市。2024年12月10日，国家药监局官网显示，华东医药全资子公司中美华东制药旗下的注射用利纳西普获批新适应症，用于治疗成人和12岁及以上青少年复发性心包炎（RP）以及降低复发风险。该药物于2024年11月首次在中国获批上市。
Lutikizumab是一种由AbbVie开发的靶向IL-1α和IL-1β的双特异性抗体，用于治疗化脓性汗腺炎，银屑病关节炎，克罗恩病。目前处于临床3期研究阶段。
（数据来源 新药情报库）
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