背景

CD46是膜辅助因子蛋白（MCP），它最初是宿主细胞补体激活的调节剂，它在所有核细胞中以四种主要的亚型形式表达，它还参与人类生殖、T细胞活化和免疫炎症效应功能的调节、自噬和新发现的细胞内补体系统（复合体）。它帮助减轻补体系统的激活，以集中和限制补体攻击入侵的病原体和受损组织。CD46还参与繁殖和细胞代谢，它还是至少12种病原体的受体或粘附因子。CD46最近已成为癌症生物学中的一个关键角色。大量研究提供了CD46表达升高、恶性转化和转移潜力之间的关联的证据。这些特征，连同它作为病原体受体的作用，使CD46成为癌症治疗的靶点。靶向CD46的修饰病毒载体（如腺病毒株和麻疹病毒株）目前正被用于治疗多种癌症。另一种肿瘤治疗利用靶向CD46的人单抗作为抗体-药物偶联物。

2025年华盛顿大学医学院医学系Liszewski MK和Atkinson JP在J Clin Invest上发表了一篇名为“The multiverse of CD46 and oncologic interactions”的文章，该文章回顾了CD46及其与癌症相互作用的“多元宇宙”。

CD46的表达和结构

CD46最初是在寻找C3b和C4b结合补体受体和调节蛋白时发现的。CD46基因位于1q32，该基因包含14个外显子和13个内含子，最小长度约为43Kb。除了红细胞外，CD46作为四个主要亚型的家族在大多数细胞上以不同比例共表达。

（数据来源 uniprot）

CD46的结构主要由四个大约每个60个氨基酸的CCP重复序列组成。CCP2-CCP4是C3b/C4b调节功能的主要位点。CCP1、CCP2和CCP4具有N-糖基化位点。选择性剪接的STP片段，这是一个O-糖基化位点。这之后是一个功能未定义的短片段（13个氨基酸）（UND）和跨膜（TM）及胞内锚定结构。选择性剪接还产生两个单独的细胞质尾部（CYT-1和CYT-2），具有不同的信号基序。胞内存在潜在的磷酸化和核定位信号位点。大多数细胞共表达了CD46四种常见的亚型，它们被称为BC1、BC2、C1和C2。

STP结构域的糖基化差异在很大程度上解释了它的宽或双波段电泳谱；高分子量物种含有BC1和/或BC2亚型，而糖基化程度较低的低分子量物种含有C1和/或C2亚型。

CD46的功能

CD46是补体激活的调节器，BC亚型对经典途径的保护作用强于C亚型，CD46对自我扩增的替代途径的激活具有特别强的抑制作用。CD46的两个细胞质尾部不同地介导影响细胞行为的细胞内信号传导。在上皮细胞中，CD46在病原体入侵时调节自噬。这是由CYT-1介导的，CYT-1通过其C端四肽（FTSL）与支架蛋白GOPC的相互作用与自噬体连接。CYT-1还与支架蛋白DLG结合，介导上皮细胞极化。

CD46在T细胞调节中起关键作用。每个胞质结构域不同地介导增殖和效应物功能。因此，CYT-1介导细胞活化和细胞因子产生，而CYT-2则指导这两个过程的收缩。CD46胞质结构域转换将Th1细胞活化和收缩连接到代谢重编程的途径。

（数据来源 West EE, Kolev M, Kemper C. Annu Rev Immunol. 2018）

CD46还是一种“病原体磁铁”，它是12种病原体的靶标，包括5种病毒7种病原体，这些病原体会针对不同的CD46结构域进行附着和进入，例如腺病毒Ad35与CCPs1-2结合，并且它与麻疹病毒MV竞争结合。此外，在结合后，CD46可以被内化或脱落。病原体对CD46的吸引力可能不仅包括其广泛的表达，还可能包括其免疫调节信号能力。MV（疫苗株）通过与CD46结合，下调单核细胞中IL-12的表达。

CD46与癌症

补体激活在癌症中是一把双刃剑，它可以协助杀死肿瘤细胞，也可能促进肿瘤生长，炎症和免疫抑制。恶性细胞上CD46表达的增加是一种免疫逃逸机制，以防止补体激活，从而有利于肿瘤细胞。当癌症导致CD46异常高表达时，补体作为抗肿瘤效应物的传统作用可能会被破坏。因此，细胞溶解性补体损伤（CDC）以及抗体依赖的细胞介导的细胞毒性机制可能被减弱或消除，从而损害抗肿瘤防御能力。在多发性骨髓瘤（MM）和一系列实体瘤中，包括卵巢、乳腺、宫颈、结直肠、前列腺、膀胱等肿瘤中发现CD46的上调，这种异常表达也可能与恶性转化和转移潜能相关。

使用异种移植模型，CD46 CYT-1亚型减弱了细胞生长、迁移和肿瘤形成性，而CYT-2亚型促进了这些过程。这表明受CD46表达影响的信号通路及其破坏可以作为癌症治疗的一种途径。

CD46的研究表明，其通过细胞内生成的C3b进行的自分泌激活，即“C3b/CD46轴”，在营养摄取中起着关键作用，并增强了CD4+ T细胞的细胞代谢。

治疗性病毒载体针对CD46的靶向作用

由于CD46在多种恶性细胞中高表达，并且它是几种腺病毒株和疫苗型麻疹病毒的受体，可以针对治疗应用进行工程化改造，因此靶向CD46的修饰病毒载体目前正在被开发用于广泛的治疗应用，例如用于治疗HIV和COVID-19以及多种形式癌症的Ad26疫苗载体。

CD46靶向溶瘤腺病毒疗法

靶向CD46的溶瘤腺病毒（Oncolytic AdVs）是一种创新的癌症治疗方法，它利用了CD46与腺病毒的溶瘤和其他能力结合的特点。与CD46结合的腺病毒可能利用其在肿瘤细胞上高表达的特点，从而增强治疗的特异性和疗效。

Enadenotucirev （EnAd）是一种新型腺病毒B组杂交体，由来自Ad3和Ad11p的成分组成。其受体结合能力比其亲本病毒中的任何一个都更强。EnAd通过破坏细胞膜和释放促炎介质介导非凋亡性细胞死亡。它已在多个临床试验中作为单一疗法测试，针对各种癌症以及与化疗放疗化疗和/或免疫治疗联合使用。静脉注射EnAd产生可管理的安全性特征、在人体血液中的稳定性以及在特异性靶向癌细胞的同时增加肿瘤免疫细胞浸润的能力。

新一代的EnAd引入了免疫调节或其他成分作为转基因，例如变体NG-350A包括一种激动性抗CD40 mAb，用于潜在的免疫调节和新生物活性。

EnAd的另一个变体NG-641编码4种免疫刺激转基因：针对人成纤维细胞活化蛋白（FAP）的双特异性T细胞激活剂抗体、IFN-α2以及CXCL9和-10。

针对CD46的溶瘤腺病毒疗法还可以由2种不同的腺病毒组构成，例如LOAd703的Ad5/35嵌合疗法已被开发并进行了临床试验。它还将Ad5拼接到Ad35纤维和旋钮元件上的成分合并，使CD46具有靶向性。LOAd703具有两个转基因，即三聚体化的膜结合CD40L和4-1BB，它们受CMV启动子的指导。这些修饰被设计为具有免疫刺激和抗肿瘤活性。LOAd703联合其他疗法的临床研究正在进行中。一项I期研究（NCT02705196）的结果得出结论，数据证明抗肿瘤活性足以保证继续试验。

CD46靶向的MV溶瘤疗法

CD46是实验室培养的MV-Edm（疫苗）株的受体，使用MV-Edm作为溶瘤性癌症治疗的优点是其已建立的安全性特征、在癌细胞内复制并杀死癌细胞的能力、激活抗肿瘤反应以及适合基因工程。MV-Edm能够区分典型肿瘤细胞的CD46高密度和正常细胞的CD46低密度，以促进对肿瘤细胞的优先杀伤。MV-Edm可以利用进入以及细胞间融合来进行细胞减灭性癌症治疗。

已经开发并研究了许多改良的MV溶瘤病毒载体，MV-CEA是一种表达可溶性细胞外癌胚抗原（CEA）域的工程化的MV-Edm菌株，MV-CEA针对卵巢癌（NCT00408590）和胶质母细胞瘤（NCT00390299）进行了测试。这些试验记录了肿瘤特异性免疫反应的发展，导致抗肿瘤效应，并且治疗耐受性良好。胶质母细胞瘤试验还表明，重复的瘤内给药治疗是安全的，没有剂量限制毒性。

MV-NIS是一种通过添加人类甲状腺钠碘同向转运体（NIS）基因的重组MV-Edm载体。一项针对卵巢癌的治疗研究也使用了MV-NIS（I/II期，NCT02068794）。该研究发现，治疗触发了针对肿瘤的细胞免疫，耐受性良好，并且与有希望的中位总生存期相关（NCT03171493）。

 抗体药物偶联物

另一种肿瘤治疗方法使用的是一种靶向人类单克隆CD46的抗体药物偶联物（ADC），例如FOR46在多个临床试验中用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和前列腺癌，目前有几个使用FOR46治疗前列腺癌的临床试验正在进行或已完成。一项多中心单药试验（NCT03575819）确定，FOR46耐受性良好，未显示CD46靶向毒性以及在经过大量预处理的患者中显示出疗效。

总结

CD46靶向抗癌疗法的未来，无论是通过溶瘤病毒、ADCs还是其他方法，都充满了巨大的潜力。但是它存在一些挑战，例如，需要继续通过减少引发免疫反应（现有抗体）的可能性以及改进患者分层来解决肿瘤异质性表达CD46的问题，以提高治疗效果；确保肿瘤特异性是极其重要的，以减少这种广泛表达的蛋白质的旁观者效应；需要进行深入的研究以评估潜在的毒性并验证CD46靶向治疗在这些及其他方面的安全性；CD46靶向方法与其他治疗方法（如免疫检查点抑制剂、化疗或放疗）联合使用，再加上基因修饰和合成生物学方面的新兴创新，最终可能为癌症患者提供更有效、个性化和更安全的治疗选择。