胰岛素生长因子主要包括胰岛素生长因子1（IGF1）和胰岛素生长因子2（IGF2），他们是IGF 轴核心配体，调控胚胎发育、机体生长、细胞增殖存活与代谢稳态；这两种IGF通过不同的IGFR发挥相反的生长调节作用，即IGF1通过IGF1R促进生长，而IGF2通过IGF2R抑制生长。该通路异常激活驱动肿瘤发生、转移与耐药，是肿瘤、代谢及发育疾病极具潜力的靶点。

（数据来源 Alberini CM. Trends Neurosci. 2023 ）

IGF1和IGF2的表达分布

IGF1主要由肝脏合成，分泌入血作为循环内分泌因子，受生长激素（GH）调控；同时在骨骼、软骨、肌肉、肾脏、肺、脑组织等多种组织表达，出生后持续表达，是出生后机体生长的主要调控因子。

IGF2以胚胎/胎儿组织高表达为主，在胚胎发育过程中，在肝脏、肺、骨骼肌和胎盘中均可检测到。成年后多数组织表达下调，但在部分上皮、间充质组织及肿瘤中可重新激活表达。

（数据来源 uniprot）

IGF1和IGF2的结构和其受体

IGF1与IGF2均为单链多肽，与胰岛素前体高度同源，成熟蛋白包含B、A、C、D四个结构域。

IGF1：成熟的IGF1由70个氨基酸组成，分子量约7.6 kDa；B、A结构域保守，与胰岛素A/B链同源；C区为可变连接肽，连接B与A结构域，相当于胰岛素原的C肽，但IGF‑1不需要切除C结构域即可分泌。D区位于C端，为胰岛素所没有，参与受体结合和IGFBP相互作用。

IGF2：成熟的IGF2由67个氨基酸，分子量约7.5 kDa；序列与IGF1约70%同源，同样拥有B/A/C/D结构域，A结构域与胰岛素A链同源，含关键α螺旋；其中A结构域残基（如A54、L55）参与IGF2R结合特异性。C区短于IGF1，是其受体亲和力差异的结构基础。D结构域位于C端，与IGF1的D结构域同源但序列不同。

（数据来源 Blyth AJ, et al. Cells. 2020）

IGF相应的受体包括胰岛素受体（IR），它存在两种分子形式，异构体A（IR-A）和异构体B（IR-B）；IGF1受体（IGF1R）和IGF2受体（IGF2R，也称为甘露糖-6-磷酸受体，IGFR2/M6FR）。

IGF1R是IGF1、IGF2主要受体。IGF1对IGF1R亲和力最高，IGF2次之。

IGF2R（M6PR）是单链跨膜蛋白，无胞内激酶活性，优先结合IGF2，主要介导IGF2内吞降解，负向调控IGF2水平。

胰岛素受体A亚型（IR-A）：IGF2可高亲和力结合IR-A，在肿瘤细胞中介导增殖、抗凋亡信号，是IGF2促癌的旁路机制。

（数据来源 Sélénou C, et al.Cells. 2022）

IGF1和IGF2的信号通路和调控和在肿瘤中的作用

IGF1/IGF2结合IGF1R（或IR-A）后，诱导受体构象改变，胞内β亚基发生酪氨酸自磷酸化，招募并磷酸化IRS（胰岛素受体底物，IRS1/IRS2），启动两条核心下游通路：

PI3K/AKT/mTOR通路：磷酸化IRS激活PI3K，催化PIP2转化为PIP3，招募PDK1激活AKT；AKT进一步抑制TSC复合物，激活mTOR。抑制凋亡、促进细胞存活、蛋白合成、代谢重编程、增强肿瘤细胞耐药。

RAS/MAPK（ERK）通路：IRS/Grb2-SOS复合物激活RAS，依次激活Raf，MEK，ERK。促进转录、细胞周期推进、增殖、上皮间质转化EMT、侵袭转移PMC。

（数据来源 Mancarella C, et al.Cells. 2021）

IGF2结合IGF2R则启动配体清除通路，将IGF2转运至溶酶体降解，抑制信号；IGFBP可捕获游离IGF，阻断配体-受体相互作用，动态调控通路强度。

IGF2在肿瘤微环境中通过抑制抗肿瘤免疫发挥作用。IGF2通过促使树突状细胞（DCs）成熟并抑制其凋亡，使其分泌不同细胞因子，从而抑制T细胞免疫和促肿瘤炎症。此外，免疫抑制细胞会增加免疫检查点蛋白（如PD-1/PD-L1和CTLA-4）的表达，抑制T细胞的激活并阻断抗原呈递。精氨酸酶1（ARG1）、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）和分化抑制因子1（Id1）的表达可增加活性氧（ROS）和IGF2的产生，并诱导免疫抑制表型。T细胞耗竭和免疫抑制表型的诱导可以协同促进肿瘤生长。

（数据来源 Belfiore A, et al.Biomedicines. 2023）

IGF1和IGF2的靶向治疗

Xentuzumab这是一种人源化单克隆抗体。它靶向IGF-1/2，并阻断IGF的增殖/抗凋亡信号。xentuzumab抑制两种IGF配体与IGF-1R相互作用的能力，并通过中和与IR-A具有高亲和力的IGF-2，可能阻断与IGF- 1R抗体耐药相关的IR-A代偿信号。在基于细胞的检测中，xentuzumab显示出对IGF-1R和IR-A信号传导的有效抑制。相反，IGF-1R抗体对通过IGF-2的IR-A信号传导无影响，并且在抑制IGF-1R信号传导方面的效果低于xentuzumab。在骨转移性前列腺癌模型中，IGF中和抗体可有效抑制IGF-1和2的受体激活，并减少肿瘤生长。此外，与IGF-1R抗体不同，xentuzumab不太可能破坏生长激素的稳态，而且很少诱发高血糖。在对晚期实体瘤患者进行的两项I期研究中，Xentuzumab单药治疗已显示出初步的抗肿瘤活性。一项在HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者中进行的Ib/II期研究表明，Xentuzumab联合依维莫司和依西美坦的耐受性良好。一项Ib期试验评估了胰岛素样生长因子1/2中和抗体xentuzumab联合abemaciclib和内分泌治疗（ET）在包括激素受体（HR）阳性乳腺癌在内的晚期/转移性实体瘤患者中的疗效。Xentuzumab和abemaciclib以及ETs的联合治疗表现出可控的耐受性和令人鼓舞的疗效，尤其是在乳腺癌和非内脏转移患者中。

（数据来源 Yee D, et al. ESMO Open）

我们收集整理一批IGF1和IGF2相关抗体序列信息。文档可关注公众号“迈思生物”，号内回复“IGF1和IGF2”下载。