2026年9月23日，湖南师范大学翟宗昭、湖南大学王奕蓉、陆炯明作为共同通讯作者（湖南师范大学王骏、湖南大学蔡子欣为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为“ Lsp2linksmTORC1toTOPmRNAtranslationandlifespanin Drosophila ”的研究成果。首次在生物体水平证明4E-BP选择性调控TOPmRNA翻译并影响寿命，揭示了一个雷帕霉素不敏感的mTORC1分支作为长寿干预靶点，提出 Lsp2为mTORC1调控的循环蛋白，且与衰老相关，为选择性抑制mTORC1功能、开发抗衰老干预策略提供了新思路。
服务支持
迈思生物承担了该研究中Lsp2重组蛋白表达，抗体定制开发服务。
背景
mTORC1、TOP mRNA 与衰老的未解之谜
mTORC1是细胞感应营养、协调代谢与衰老的核心通路。它通过磷酸化4E-BP和S6K促进蛋白质合成，而抑制mTORC1可延长多种生物寿命。然而，长期使用雷帕霉素抑制mTORC1会带来代谢和免疫副作用，原因在于它同时抑制mTORC2。因此，选择性抑制mTORC1的特定下游功能成为抗衰老研究的重要方向。
TOPmRNA（5‘末端寡嘧啶基序mRNA）主要编码核糖体蛋白（RP），占细胞总转录本的15–20%，是翻译负担最重的一类mRNA。mTORC1通过4E-BP优先调控TOPmRNA翻译，但这一功能对雷帕霉素不敏感。然而，TOPmRNA翻译如何在生理层面被调控、又如何影响寿命，仍不清楚。
核心发现
Lsp2是EAA诱导的脂肪因子，负向调控寿命
Fig. 1
Lsp2 由必需氨基酸（EAA）通过 mTORC1 诱导
通过转录组分析，Lsp2（编码幼虫血清蛋白）在蛋白质饮食和衰老过程中均显著上调（Fig.1a–c）。Lsp2的表达主要位于头部脂肪体，且可被蛋白质饮食快速、可逆地诱导（Fig.1e–f）。进一步实验表明：
·10种EAA混合物强烈诱导Lsp2，而非必需氨基酸（NEAA）不能（Fig.1g）；
·去除大多数单个EAA会显著降低Lsp2诱导，说明Lsp2是EAA完整性的指示器（Fig.1h）；
·mTORC1信号通路（RagA/B、mTOR、Rheb、TSC1）正调控Lsp2，而抑制mTORC1可完全阻断EAA诱导的Lsp2表达（Fig.1i–j）；
Fig. 2
Lsp2 缺失显著延长寿命，且不损害生殖适合度
研究者构建了Lsp2突变体，发现在多种SYA饮食（0–20%酵母）下，Lsp2突变体寿命均显著延长，中位寿命最大增加42%（雄性）和28%（雌性）（Fig.2a–b），过表达Lsp2则缩短寿命（Fig.2c–d），寿命延长不伴随生殖、运动、抗应激能力的下降，甚至8–10天龄突变体产卵量更高。
机制解析
Lsp2 通过 4E-BP 选择性促进 TOP mRNA 翻译
Fig. 3
Lsp2 促进全局翻译，但选择性调控 RP 翻译
Lsp2缺失增加eIF2α磷酸化、降低全局蛋白合成率（Fig.3a–b），并导致 40S亚基减少、60S亚基增加，提示核糖体组装受损（ExtendedDataFig.6e）。多聚核糖体测序（polysome-seq）与翻译效率（TE）分析显示Lsp2缺失后，66个mRNA的TE显著下降，其中48个为胞质核糖体蛋白（RP）mRNA（Fig.3e–f）。
4E-BP 是 Lsp2 调控 RP 翻译与寿命的关键中介
在Lsp2突变体中敲除4E-BP（Thor），RP翻译缺陷被完全挽救（Fig.3g–h），同时敲除Thor后，Lsp2缺失带来的寿命延长几乎消失（Fig.3i），Lsp2促进4E-BP磷酸化，且该过程依赖mTORC1和GATOR2（Fig.4a–d）。
Fig. 4
Lsp2 与雷帕霉素效应的区别
雷帕霉素抑制S6K但不抑制4E-BP磷酸化（Fig.4e–f），而Lsp2缺失则同时降低S6K和4E-BP磷酸化，Lsp2突变体对雷帕霉素更敏感，低剂量即延长寿命，高剂量反而有害（Fig.4g）。
进化视角
TOP 基序与 4E-BP 在果蝇中协同出现
研究者系统鉴定了果蝇TOPmRNA，共预测136个TOP基因，其中82个为RP基因（Fig.5a）；TOP基序在果蝇RPmRNA中高度保守，与4E-BP协同出现，而在酵母、线虫、植物中缺失（Fig.5b）；突变TOP基序可降低RP蛋白水平而不影响转录（Fig.5c）；Lsp2缺失或过表达可选择性调控TOPmRNA翻译（Fig.5d）。
结论
核心模型：EAA→mTORC1→Lsp2（脂肪因子）→反馈激活mTORC1→4E-BP磷酸化→TOPmRNA翻译→寿命缩短。
Lsp2作为一个营养诱导的mTORC1反馈激活因子，在脂肪体中整合EAA、胰岛素、FoxO、ATF4、蜕皮激素等信号，放大mTORC1输出，选择性促进RP翻译，从而加速衰老。
