KLK2是分泌型丝氨酸蛋白酶，是一种前列腺癌组织特异性蛋白，受雄激素受体（AR）信号传导调控。KLK2在前列腺癌的发展中起着重要作用，并与肿瘤侵袭相关。因此，KLK2被认为是前列腺癌靶向治疗及其他激素相关肿瘤（如乳腺癌）的潜在生物标志物。

KLK2的表达分布

KLK2主要在前列腺上皮细胞，尤其是前列腺腺泡细胞中高表达，在正常非前列腺组织中表达极低或几乎检测不到。在前列腺腺癌中，其表达在局部和去势敏感型疾病中几乎普遍存在，且在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中仍保持高表达水平。

（数据来源 uniprot）

KLK2的结构

KLK2基因位于人染色体19q13.33，编码一种丝氨酸蛋白酶，具有典型的His-Asp-Ser催化三联体。成熟KLK2蛋白呈扁椭球状，包含两个六股β-桶结构、五个二硫键，以及激肽释放酶家族特有的顺式Pro-219和310螺旋。其底物结合口袋S1带明显负电荷，背面存在类似凝血酶阴离子结合位点Ⅱ的正电区域，可与肝素等调节因子相互作用，影响与蛋白酶抑制剂的结合。

（数据来源 Skala W, J Biol Chem. 2014）

KLK2在癌症中的作用

激活PSA前体：KLK2可切割proPSA的N端肽链，促进成熟PSA形成，从而增强PSA相关蛋白水解网络。

促进细胞增殖：KLK2可激活蛋白酶激活受体PAR2，进而触发ERK1/2等下游信号，促进前列腺癌细胞增殖。

增强侵袭与转移潜能：通过降解基质成分、调控细胞黏附和微环境重塑，KLK2有助于肿瘤细胞迁移、侵袭和远处播散。

强化AR信号：KLK2可与AR共调节因子协同，增强AR转录活性，形成促进肿瘤进展的正反馈环路。

（数据来源 Srinivasan S, et al. Nat Rev Cancer. 2022）

KLK2的靶向治疗

KLK2是前列腺癌治疗的潜在新靶点，针对KLK2的各种治疗策略正在加速推进，例如放射性配体治疗（RLT）、双特异性抗体、小分子药物等。

（数据来源 Blinka S, et al.Clin Cancer Res. 2025 ）

Pasritamig（JNJ-78278343）是强生开发的一种针对KLK2的同类首创T细胞重定向双特异性抗体。够同时结合前列腺癌细胞上的KLK2和T细胞上的CD3受体复合物，从而导致T细胞被激活并随后裂解癌细胞。 I期研究（NCT04898634）中，针对mCRPC患者的剂量递增与扩展结果，该研究评估了pasritamig的安全性、药代动力学（PK）、药效学（PD）以及初步的抗肿瘤活性。

Pasritamig展现出良好的安全性特征，CRS（细胞因子释放综合征）发生率极低，可在门诊环境中安全给药。初步的抗肿瘤活性证明了KLK2作为PC靶点的概念验证，值得进一步开发pasritamig。

（数据来源 Stein MN, et al. J Clin Oncol. 2025）

2026年2月强生公布了一项Ib期研究的初步结果，该研究评估了JNJ-78278343与多西他赛联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疗效。药代动力学分析显示，在与多西他赛联合使用300毫克每6周一次的给药方案下，在给药前和输注结束时测得的PAS血清浓度，近似于谷浓度和Cmax水平（N=50），与PAS单药治疗下观察到的水平相当，表明不存在具有临床意义的药物-药物相互作用。该联合治疗方案展现出与多西他赛单药治疗一致的安全性特征，未观察到新的或意外的安全性信号。该方案还显示出具有临床意义的疗效，包括高比例的前列腺特异性抗原（PSA）反应率和持续的PSA降低，这支持了其继续开发并推进至III期研究。

（数据来源 urotoday官网）

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