核因子kappa-B激活因子受体（RANKL）是肿瘤坏死因子配体超家族成员11（TNFSF11），也称为OPGL，CD254。它是破骨细胞分化和活化因子。由于RANKL、其信号受体RANK或诱饵受体骨保护素（OPG）的异常会导致诸如骨质增生等骨骼疾病，因此RANKL/RANK/OPG系统对于骨吸收至关重要。RANKL可以增强树突状细胞刺激初始T细胞增殖的能力，它在恶性肿瘤体液性高钙血症的骨吸收增强中起重要作用。

RANKL的表达分布

RANKL主要表达在晚期精子细胞，乳腺腺细胞，早期精子细胞，导管细胞，NK细胞，胰腺内分泌细胞中。

（数据来源 uniprot）

RANKL的结构和信号转导调控

RANKL基因位于第13号染色体（13q14.11）上，编码一个由317个氨基酸组成的糖蛋白。人类和小鼠的RANKL在氨基酸序列上具有85%的同源性。RANKL属于TNF细胞因子超家族。RANKL是一种II型跨膜蛋白，其羧基末端的胞外结构域可以被基质金属蛋白酶等酶切割并释放到细胞外环境中形成可溶性RANKL。膜结合型和可溶性RANKL都能与RANK结合。RANKL单体寡聚化形成三聚体，TNF超家族细胞因子的必需构型需要具有三个用于受体结合的裂隙；靶细胞中的信号传导通过RANK三聚体发生。

（数据来源 uniprot）

RANK受体与RANKL（RANK激动剂）结合后，会激活下游信号通路，例如经典的和非经典的 NF-κB、MAPK和PI3K-AKT通路。RANK本身缺乏激酶活性，其信号传导最初由衔接分子介导，如肿瘤坏死因子（TNF）受体相关因子（TRAF）蛋白（包括TRAF6）、GRB相关结合蛋白2（GAB2）和SRC195-197。RANKL胞质尾部包含多个脯氨酸富集重复基序，可介导与含SRC同源2（SH2）结构域的蛋白质的相互作用。

（数据来源 Ahern E, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2018）

RANKL在疾病中的作用

RANKL和RANK在肿瘤组织中表达，癌症组织中RANKL/RANK的表达水平与多种癌症类型的预后有关，包括乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、肾细胞癌和胃癌。RANKL/RANK轴可能影响癌症的发展和进展，RANKL/RANK的具体影响因癌症类型的不同而有所差异。

RANKL-RANK在乳腺癌中的作用：BRCA1基因突变导致乳腺管腔祖细胞中RANK表达增加。表达PR的LECs上表达的RANKL刺激突变细胞的增殖和存活，这些细胞的DNA修复受损，导致肿瘤的发生。

RANKL-RANK在肺癌中的作用：肺上皮细胞中的KRAS突变增加了这些细胞上RANK的表达。这些细胞在RANKL刺激下过度增殖，导致肿瘤的发生。

RANKL-RANK在多发性骨髓瘤中的作用：骨髓瘤细胞增强骨内肿瘤基质细胞RANKL表达，导致破骨细胞骨吸收，使骨髓瘤细胞从休眠状态释放。这些过程共同导致骨内肿瘤的扩大。

RANKL-RANK在骨转移中的作用：转移到骨髓的癌细胞会产生包括PTHrP在内的分子。其中一些诱导肿瘤间质细胞表达RANKL。这种RANKL诱导破骨细胞骨吸收，降解的骨释放嵌入基质的生长因子，如IGF-1和TGF-β。这些因素使肿瘤增大，而肿瘤增大又进一步促进RANKL的表达，形成恶性循环。可溶性RANKL有助于表达RANK的肿瘤细胞向转移部位趋化。肿瘤RANKL还参与血管生成和血管通透性，促进肿瘤侵袭。

（数据来源 Ono T, et al. Inflamm Regen. 2020）

RANKL的靶向治疗

目前靶向RANKL的治疗方式主要是单克隆抗体，其中目前已经有2款单克隆抗体批准上市，上海津曼特生物开发的Narlumosbart和安进开发的Denosumab，还有许多药物在临床开发中。

Denosumab作为全人源IgG2单克隆抗体，在2010年获批上市，Denosumab高亲和力特异性结合RANKL，阻断RANKL 与其唯一受体RANK的相互作用，从而抑制破骨细胞形成、功能及存活，降低骨吸收，中断癌症引起的骨破坏。它主要用于治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症，恶性肿瘤，体液性高钙血症，类风湿关节炎，骨癌，多发性骨髓瘤，骨病，骨巨细胞瘤，骨转移癌，骨质疏松症。

HLO5是华兰基因开发的靶向RANKL的单克隆抗体药物，目前已经进行临床3期研究，用于治疗实体瘤和骨转移癌。

（数据来源 新药情报库）

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