肿瘤坏死因子受体超家族成员8（TNFRSF8），又称为CD30或Ki-1抗原，是TNFSF8/CD30L的受体。可能在活化淋巴母细胞的细胞生长和转化的调控中发挥作用，通过激活NF-kappa-B来调节基因表达。其表达对于各种淋巴瘤的诊断非常重要。例如，cHL和ALCL患者的肿瘤细胞中几乎100%表达CD30，使CD30成为这两种淋巴瘤的诊断标志物。
CD30的表达分布
CD30主要表达在单核细胞、晚期精细胞、脂肪细胞、巨噬细胞、库普弗细胞、间皮细胞中；在树突细胞，内皮细胞中也有少量表达。
（数据来源 uniprot）
CD30的结构和其受体
CD30是一种I型膜蛋白，由595个氨基酸组成，它具有细胞内、跨膜和细胞外结构域。其细胞外结构域与其他TNFRSF成员具有氨基酸序列同源性，包含六个半胱氨酸重复序列。在炎症性疾病和CD30+淋巴瘤中，CD30的细胞外部分容易被蛋白质水解酶切割成可溶性片段（sCD30），这些片段被分泌到血浆中，并被CD30抗体检测到。CD30的细胞内结构域与其他成员没有同源性，但包含三个亚结构域D1、D2和D3，它们具有独立的功能。D2和D3亚结构域具有与TNFR相关因子（TRAF）1、2、3和5的结合位点，这些因子介导多种信号通路的激活，而D1亚结构域不需要结合即可激活多种信号通路。这种构象为CD30发挥其生物功能提供了结构基础。
（数据来源 uniprot）
CD30的信号通路和调控
CD30可以通过与CD30配体（CD30L）的相互作用或CD30自身的过表达激活NF-κB和MAPK信号通路，包括NF-κB的经典和非经典通路、ERK MAPK、JNK MAPK和p38 MAPK。CD30与CD30L结合形成三聚体，招募TRAF-1、2、3和5到其胞内结构域，TRAF成员作为关键的信号转导因子，在表面受体和转录调控因子之间传递信号，从而诱导NF-κB和MAPK通路的激活。
（数据来源 Li Z, et al. Front Oncol. 2023）
CD30在癌症中的作用
CD30与淋巴瘤中的TME是相关的。促进趋化因子的分泌，以招募免疫细胞到TME。上调与Th1/Th2平衡相关的细胞因子水平，从而间接调节TME免疫网络。下调穿孔素、颗粒酶B、Fas-L和c-myc，以抑制TME中NK细胞和CTL的增殖和细胞毒性。
（数据来源 Li Z, et al. Front Oncol. 2023）
CD30的靶向治疗
Brentuximab vedotin（BV）是一种靶向CD30的抗体药物偶联物，由辉瑞开发，已经获得美国批准，用于治疗霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、生殖细胞瘤、间皮瘤、淋巴疾病、系统性红斑狼疮。
BV与肿瘤细胞表面的CD30结合，形成的复合物被内吞并运输到溶酶体，连接子被蛋白酶降解，MMAE释放到细胞质中，与微管蛋白结合，阻止G2/M细胞周期中的有丝分裂并引发细胞凋亡。同时，MMAE扩散到肿瘤微环境（TME）中，通过“旁观者效应”发挥抗肿瘤作用。
Brentuximab vedotin（BV）可以与其他抗体药物联合使用用于治疗HL，PTCL，B淋巴细胞瘤。在ECHELON-1三期临床试验中，BV联合AVD方案治疗未接受过治疗的HL患者，5年无进展生存（PFS）率显著高于ABVD方案。A+AVD组6年总生存（OS）和PFS高于ABVD组，且后续治疗（包括移植）和第二癌症的发生率更低。在复发/难治性HL（R/R HL）患者中，BV单药治疗显示出良好的抗肿瘤效果。此外，BV联合尼伏利姆单抗等免疫治疗药物在R/R HL的治疗中也表现出较高的客观缓解率（ORR）、3年PFS率和OS率。
在ECHELON-2三期临床试验中，BV联合CHP方案治疗CD30阳性PTCL患者的中位PFS时间显著长于CHOP方案，且在所有亚组中均有优势。对于复发/难治性sALCL患者，BV单药治疗的ORR达到86%。
BV联合利妥昔单抗-R-CHP方案一线治疗CD30阳性B细胞淋巴瘤的ORR为100%。在复发/难治性DLBCL患者中，BV联合来那度胺等方案也显示出一定的疗效。
（数据来源 Li Z, et al. Front Oncol. 2023）
靶向CD30的药物还有其他在临床研究阶段，例如双特异性抗体，AFM13是靶向自然杀伤细胞（NK）的CD16a和CD30。这种相互作用导致NK细胞的活化，然后释放如颗粒酶B和穿孔素等细胞毒性物质，导致CD30阳性细胞的溶解。一项NCT01221571研究的目的是确定AFM13单周期在CD30阳性难治和/或复发霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和耐受性、药代动力学和活性。
Acimtamig作为单药治疗具有临床活性，NCT04101331（REDIRECT）研究是一项Ⅱ期临床试验，旨在评估AFM13在复发或难治性（R/R）外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者中的疗效和安全性。独立审查委员会基于FDG-PET评估的总体缓解率为32.4%、完全缓解率为10.2%，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）亚型疗效显著（ORR 53.3%、CRR 26.7%），中位缓解持续时间2.3个月、无进展生存期3.5个月、总生存期13.8个月；治疗相关不良事件为1级或2级，最常见的为输液相关反应（25.0%）和中性粒细胞减少症（10.2%），未报告细胞因子释放综合征或治疗相关死亡病例，且其药代动力学特征与既往研究相似。该研究虽未达到主要终点，但Acimtamig在既往多线治疗的PTCL患者中展现出有希望的抗肿瘤活性和可耐受的安全性，未来有望进一步开发，包括与异体NK细胞联合治疗。
（数据来源 Kim WS, et al. Clin Cancer Res. 2025）
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