S100A8和S100A9都是钙和锌结合蛋白，是S100蛋白家族的关键成员，具有多种免疫调节功能，作为神经免疫通讯的重要介质，在炎症条件下，S100A8/A9会被主动分泌，通过促进白细胞募集和刺激细胞因子产生，在调节炎症和免疫方面发挥重要作用。
S100A8和S100A9的表达分布和结构
S100A8/A9都是主要表达在中性粒细胞和单核细胞中，S100A8和S100A9均为低分子量钙结合蛋白，S100A8和S100A9分别由93个和113个氨基酸组成，S100A9还存在一种截短的110个氨基酸的亚型。S100A8和S100A9含有典型的EF-hand结构域，这是S100家族的结构标志，赋予其对二价阳离子的强结合亲和力，可结合Ca²⁺和Zn²⁺。两者通常形成S100A8/A9异源二聚体，即calprotectin；在特定条件下也可形成更高阶复合物。S100A8/A9的异二聚体Mn2+具有强亲和力。
（数据来源 uniprot）
（数据来源 Malik JA, et al. Front Immunol. 2026）
S100A8和S100A9在炎症中的作用
S100A8/A9作为一种内源性损伤相关分子模式（DAMP），在组织损伤和炎症应激后迅速释放。细胞外S100A8/A9主要结合TLR4，启动MyD88依赖性信号传导，激活下游炎症通路，包括NF-κB、MAPK以及NLR家族吡林结构域3（NLRP3）炎症小体。
NF-κB是S100A8/A9信号传导的主要下游效应分子之一。在TLR4激活后，MyD88依赖性地募集白细胞介素-1受体相关激酶（IRAKs）和肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6），导致B细胞核因子κB抑制剂α（IκBα）的降解，以及NF-κB的核转位，从而启动包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-1β、IL-6和多种趋化因子。这种信号级联反应建立了一个正向的炎症反馈环，从而持续募集免疫细胞并导致慢性炎症。
NLRP3炎症小体是S100A8/A9调控的另一个主要炎症通路。S100A8/A9激活TLR4和NF-κB提供了NLRP3表达所需的启动信号，而ROS生成、钾离子外流和TXNIP解离则促进了炎症小体复合物的组装。激活的NLRP3随后促进caspase-1的激活以及IL-1β和IL-18的成熟，从而放大炎症反应。S100A8/A9介导的TLR4–NLRP3信号轴激活导致多种疾病的炎症，包括造影剂诱导急性肾损伤、急性肺损伤、椎间盘退变和蛛网膜下腔出血。在中枢神经系统中，S100A9诱导的小胶质细胞NLRP3激活会加剧神经炎症、神经元凋亡和早期脑损伤，而S100A9的基因缺失则显著改善神经功能结局。
（数据来源 Malik JA, et al. Front Immunol. 2026）
S100A8和S100A9在癌症中的作用
S100A8和S100A9主要与癌细胞膜上的受体结合，如TLR4、RAGE、CD147、NPTNβ、MCAM等。S100A8和S100A9主要与癌细胞膜上的受体结合，如TLR4、RAGE、CD147、NPTNβ、MCAM等。随着下游信号的激活，大量转录过程被启动，例如ICAM-1、MMP9、MMP25、IL-8和VEGF的表达。随着下游信号的激活，大量转录过程被启动，例如ICAM-1、MMP9、MMP25、IL-8和VEGF的表达。随后，癌细胞表现出多种表型，如进展、转移和耐药性。随后，癌细胞表现出多种表型，如进展、转移和耐药性。
（数据来源Chen Y, et al. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2023）
S100A8和S100A9主要影响巨噬细胞功能，并促进MDSC（髓系抑制性CD133+细胞）的积累与活化，从而参与构建免疫抑制环境。树突状细胞、中性粒细胞和T细胞的功能也受到S100A8和S100A9的影响，导致局部免疫抑制状态。肿瘤相关成纤维细胞通过分泌S100A8来促进免疫抑制。在此微环境中，S100A8和S100A9的分泌可改变免疫分子（如细胞因子）的表达水平，而这些细胞因子又可能进一步与S100A8/A9相关的信号通路相互作用，引发更深层次的效应。
（数据来源Chen Y, et al. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2023）
S100A8和S100A9的靶向治疗
S100A8/A9是宿主炎症反应的核心介质，在多个水平（包括其表达、活性和下游信号传导）都是一个有吸引力的治疗靶点。S100A8/A9的治疗靶向可大致分为直接和间接策略，这取决于干预措施是作用于S100A8/A9复合物本身，还是作用于调节其活性和表达的信号通路。
Paquinimod（ABR-215757）是一种靶向S100A9的小分子化药，阻断其与TLR4等受体的细胞外相互作用。这种抑制作用阻止了STIP1-STAT3复合物的形成，并抑制了STAT3的Tyr705磷酸化。
Paquinimod在系统性红斑狼疮和系统性硬化症的II期临床试验中显示出高疗效，降低了循环S100A8/A9水平，缓解了炎症病理，且未引起明显的免疫抑制。
Dukiprubart（SGC001）是舜景医药开发的一款靶向S100A8和S100A9用于急性心肌梗死（AMI）紧急治疗的单克隆抗体，它获得了美国和中国的双重批准。临床前药效学和毒理学研究表明，SGC001对心力衰竭及AMI后心脏的病理性重塑具有明显的治疗效果，可显著降低死亡率、缩小梗死面积、改善心脏功能，具有良好的疗效和可靠的治疗窗口。SGC001有望成为首创药物，为全球AMI患者提供更安全、更有效的治疗方案。
（数据来源 国家药品监督管理局官网）
我们收集整理一批S100A8和S100A9相关抗体序列信息。文档可关注公众号“迈思生物”，号内回复“S100A8和S100A9”下载。
