磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine，PS）是一种阴离子磷脂，存在于细胞内各种细胞器的膜上，最显著的是质膜。在稳态条件下，PS通常限制在质膜的内层。然而，在细胞激活和/或细胞诱导死亡期间，通过磷脂翻转酶的激活，PS会外翻到质膜的外表面。外翻的PS不仅改变了质膜的生化和物理特性，还启动了一系列内源性细胞外蛋白以及邻近细胞上的受体之间的相互作用，以刺激吞噬作用（旁细胞吞噬作用），从而影响周围的免疫环境。PS是肿瘤微环境中的一种活性免疫调节分子，在肿瘤微环境中，异常暴露的PS能介导免疫抑制，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监视。
（数据来源 Calianese DC, et al. Cell Commun Signal. 2020）
Phosphatidylserine的分子结构和其受体
Phosphatidylserine（PS）由在甘油部分的sn-1和sn-2碳上酯化的甘油骨架与两条可变长度和饱和度的脂肪酰基链，以及在sn-3位置上与丝氨酸共价连接的磷酸键组成。在真核细胞中，PS由磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）分别由PSS1和PSS2合成，可被磷脂酰丝氨酸脱羧酶（PSD）分解代谢生成PE。
（数据来源 Birge RB, et al. Cell Death Differ. 2016）
（数据来源 Chang W,et al.Theranostics. 2020）
免疫细胞上有多种PS受体。其受体识别PS的机制对于免疫细胞的内吞作用过程至关重要。PS受体家族是多样的，其中两种已被鉴定为PS感应受体：TAM受体蛋白酪氨酸激酶家族（TYRO3、AXL和MER）和TIM家族（T细胞/跨膜、免疫球蛋白和粘蛋白）。此外，其他免疫细胞上的受体包括αvβ3或αvβ5整合素，CD300a，BAI1，Stabilin，RAGE，LOX-1。
（数据来源Wang J, et al. Biomark Res. 2022）
TAM通过含Gla结构域的蛋白质（如Gas6或Pros1）与PS结合。Ca2+也参与了有效的PS结合和受体激活过程。PS与TAM结合以调节免疫细胞中先天免疫反应的反馈抑制。TIM蛋白形成一个狭窄的腔或凹陷区域，PS与之结合，并在调节免疫反应中发挥关键作用。Stabilin-1/2通过四个簇（每个簇包括一个EGF相似结构域、一个非典型的EGF相似结构域、一个FAS结构域和/或一个连接结构域）与PS结合，进而激活一系列信号，从而导致免疫抑制。
（数据来源 Chang W,et al.Theranostics. 2020）
Phosphatidylserine暴露的生物学机制
在正常细胞中，PS由P4-ATP酶磷脂酰胺翻转酶（ATP11A和ATP11C）等转位酶维持在质膜的内层。在凋亡或强烈激活信号下，caspase介导的转位酶切割或Ca2+内流破坏了膜不对称性并激活了交换酶，包括Xk相关蛋白8（Xkr8）和跨膜蛋白16F（TMEM16F），导致PS快速外翻。
（数据来源Wang J, et al. Biomark Res. 2022）
Phosphatidylserine在肿瘤免疫中的作用
磷脂酰丝氨酸（PS）在肿瘤细胞和囊泡上暴露可诱导免疫抑制。肿瘤细胞表面的PS通过与巨噬细胞和T细胞上的受体结合，引发免疫抑制。PS与巨噬细胞上的PSR结合，促进M2样巨噬细胞的成熟，此类巨噬细胞可分泌抗炎性细胞因子IL-10和TGF-β。IL-10和TGF-β是具有免疫抑制作用的细胞因子，能抑制T细胞的活化。PS与T细胞表面受体的结合还可通过G蛋白偶联受体174（GPR174）介导的M2型巨噬细胞成熟来抑制T细胞活化。相反，肿瘤来源的微囊泡表面暴露的PS（即微囊泡外化的PS）可通过吞噬细胞促进凋亡细胞的清除，从而防止不必要的炎症反应，并维持肿瘤微环境中的抗炎状态。
（数据来源 Chang W,et al.Theranostics. 2020）
（数据来源 Birge RB, et al. Cell Death Differ. 2016）
Phosphatidylserine的靶向治疗
肿瘤细胞、基质细胞以及肿瘤相关血管中的慢性外源性PS（蛋白质糖基化）暴露为实现治疗靶向提供了独特的机会。与主要调控T细胞活化的经典免疫检查点不同，PS引发的免疫抑制整合了先天性、适应性和基质信号。针对PS的治疗平台包括单克隆抗体、纳米囊泡、工程化的PS结合蛋白、免疫调节佐剂以及新兴的细胞疗法。
（数据来源 Yoo M, et al. Int J Mol Sci. 2026）
Bavituximab是一种靶向Phosphatidylserine的单克隆抗体，该药物由Peregrine Pharmaceuticals公司开发，用于治疗非小细胞肺癌。Bavituximab结合β2-糖蛋白I（β2GP1），它与肿瘤细胞和受压的内皮细胞表面暴露的PS结合。这种PS-β2GP1复合物能够引发FcγR交联和抗体依赖的细胞毒性，有助于重塑免疫抑制的肿瘤微环境。结合后，bavituximab可以将肿瘤相关巨噬细胞重新极化为促炎表型，并促进树突状细胞成熟和抗原呈递。这些效果支持增强自然杀伤细胞和T细胞介导的抗肿瘤反应。I期研究表明，bavituximab的安全性表现良好，其输注反应可控，且免疫相关不良事件可管理。在非小细胞肺癌和肝细胞癌的早期研究中，bavituximab联合化疗显示出与历史对照组相比令人鼓舞的反应信号。NCT03519997是一项2期临床试验，针对磷脂酰丝氨酸的抗体Bavituximab联合pembrolizumab（抗PD-1）用于不可切除的肝细胞癌的治疗。研究中bavituximab联合pembrolizumab的治疗达到了预定终点，显示出32.1%（28例可评估患者中有9例）的确认ORR。45.7%的患者发生了治疗相关的不良事件，其中14.3%的患者发生了3级或更高级别的不良事件。B细胞的耗竭、肿瘤内纤维化、基质免疫检查点表达和免疫丰富的炎性肿瘤与肿瘤反应相关。
（数据来源 Hsiehchen D, et al. Nat Commun. 2024）
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