Tetanus toxin（TeNT）是一种破伤风毒素，由破伤风梭菌（Clostridium tetani）产生的高度毒性的毒素。破伤风神经毒素是梭状芽孢杆菌神经毒素（CNT）家族的一部分，该家族还包括七个已确认和两个可能的新BoNT血清型，它们大约有35%的序列同一性。TeNT主要攻击中枢神经系统，通过阻断抑制性神经递质的释放，引发全身骨骼肌持续性强直和阵发性痉挛。尽管其致病性极强，但TeNT高度特异的神经元靶向能力和不可逆的突触沉默特性，使其在靶向治疗和新型药物研发领域展现出广阔的前景。

TeNT的结构

TeNT由1315个氨基酸组成，分子量约为150 kDa，破伤风毒素由两条链组成，包括轻链（片段A）和重链。TeNT通过细菌或宿主蛋白酶在翻译后被切割成由单个二硫键连接的活性双链形式。重链包含两个功能域，其中片段C负责与神经细胞结合，片段B则介导片段A穿越囊泡膜进入细胞质。片段C由两个亚域组成，分别为HCC和HCN。HCC参与毒素与神经元的结合。片段C由两个亚域组成，分别为HCC和HCN。轻链（LC）由N端催化域组成，这是一个50 kDa的锌蛋白酶，专门切割SNARE蛋白成员。这些蛋白形成一个复合体，通过将囊泡与质膜融合来促进细胞分泌。前突触SNARE的切割阻止了复合物的形成，并导致神经传递的抑制。

（数据来源 Masuyer G, et al. EMBO Rep. 2017）

TeNT神经麻痹的机制

TeNT和BoNT在神经元内的不同运输途径不是相互排斥的，因为TeNT可以引起局部软瘫，BoNTs可以在神经元内逆向迁移，并在中枢神经系统各级释放，BoNT的作用则导致外周运动神经元的瘫痪。

TeNT和BoNTs在其特定的前突触神经末梢靶点内均以相似的机制发挥作用，严格与它们的模块化结构相关，该结构包括五个主要步骤，前膜结合，在突触小泡内进行内吞作用，L结构域向细胞质的膜转移，由HN结构域协助，通过激活L金属蛋白酶结构域减少跨链二硫键，选择性切割一个或多个三种SNARE蛋白，从而阻塞神经递质释放。

（数据来源 Pirazzini M, et al. Arch Toxicol. 2022）

TeNT的靶向治疗

Siltartoxatug（TNM002）是一种靶向TeNT的单克隆抗体，由Trinomab公司开发，它通过与破伤风毒素结合，从而中和目标人类神经系统的有毒作用。Siltartoxatug注射液用于成人紧急预防破伤风。2022年3月，Siltartoxatug注射液获得了中国药品评价中心（CDE）的突破性疗法认定。这是中国首个获得该荣誉的抗感染创新生物制剂。2025年2月，Siltartoxatug注射液在中国获得上市批准。Siltartoxatug注射液是通过重组生物技术制造的，因此在有效克服来源于血液产品的安全问题的同时，提供了高特异性、高效力和广泛的可用性。这些卓越的特性使Siltartoxatug注射液成为下一代创新性破伤风感染预防解决方案。

（数据来源 Trinomab官网）

Vecantoxatug（GR 2001）是金泰生物开发的一款靶向破伤风毒素的单克隆抗体，用于破伤风被动免疫。

2021年5月4日，暨南大学廖化新团队与清华大学、泰诺麦博生物等共同在Cell Reports上发表了一篇研究，泰诺麦博生物研究发现四株具有高效中和能力的抗破伤风毒素(TeNT) 天然全人源单克隆抗体, 其中任何单一抗体均能有效中和破伤风毒素。他们对他们结合的结构基础进行了研究，发现TT0067结合TeNT的片段C并阻止TeNT与神经节苷脂的结合。TT0067与TeNT片段C在2.0 Å分辨率下的共晶体结构表明，mAb TT0067直接占据TeNT其中一个受体结合位点的W口袋，从而阻止TeNT与宿主细胞表面的神经节苷脂结合。这项研究在原子水平上揭示了抗TeNT中和抗体的作用机制。研究中，识别出TeNT片段C上的关键中和表位，为TeNT片段C开发成更好的和更安全的破伤风疫苗提供了关键信息。

（数据来源Wang Y, et al.Cell Rep. 2021）

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