T细胞受体（TCR）与MHC-抗原肽复合物的相互作用导致T细胞在分子和细胞水平上发生变化。核心TCR复合物由两条TCR链和六条分化簇3（CD3）链组成。其他几个成分包括辅助受体、激酶和配体。人类基因组表达四个已知的TCR基因，即TCRα、TCRβ、TCRγ和TCRδ，它们形成两种不同的异二聚体：TCRα/TCRβ或TCRγ/TCRδ。TCR的α链是通过可变（V）和连接（J）基因片段的重组产生的，而β链除了V和J片段还包括多样性（D）片段。这些基因片段的体细胞重组，加上连接处的不精确加工，产生了多样化的TCR库，使T细胞能够识别广泛的抗原，同时保持自我耐受性。α-βT细胞受体是抗原特异性受体，对免疫反应至关重要，并存在于T淋巴细胞的细胞表面。识别由抗原呈递细胞（APC）展示的肽-主要组织相容性（MH）（pMH）复合物，这是T细胞对病原体产生高效适应性免疫的先决条件。
（数据来源 Shah K,et al. Signal Transduct Target Ther. 2021）
而TRBV9作为TCRβ链的关键可变区基因片段，TRBV9属于TCRβ链可变区基因家族的一员。在TCRβ链组装过程中，TRBV9基因片段与特定TRBJ（连接区）和TRBC（恒定区）基因重组，形成具有独特抗原结合能力的β链。TRBV9与对应的TRAV（α链可变区）片段共同决定TCR的抗原特异性，特别是其CDR3区域直接参与pMHC的识别。研究表明，TRBV9在强直性脊柱炎中等自身免疫性疾病中发挥作用。
（数据来源 Britanova OV, et al.Nat Med. 2023）
TCR的信号通路和调控
当TCR与pMHC结合后，TCR复合物招募与辅助受体结合的LCK，LCK磷酸化ZAP-70，并通过SH2结构域与之相互作用，促进ITAM上其他酪氨酸残基的磷酸化。ZAP70磷酸化LAT，LAT招募众多信号分子形成LAT信号复合体。LAT信号复合体将信号分支传播到三个主要的信号通路，钙信号通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）激酶通路和核因子NF-κB（NF-κB）通路。
Ca2+-NFAT通路：PLCγ1被激活后水解PIP2产生IP3和DAG，IP3诱导内质网释放Ca2+，激活钙调磷酸酶，促使转录因子NFAT入核。
RAS-MAPK-ERK-AP1通路：DAG激活RASGRP1，进而激活RAS-RAF-MEK-ERK级联，最终诱导AP-1（Fos/Jun）转录因子的合成。
NF-κB通路：DAG激活PKCθ，形成CBM复合体（CARMA1-BCL10-MALT1），进而激活IKK复合体，导致NF-κB抑制蛋白降解，释放NF-κB入核。
TCR信号的缺陷可能导致免疫缺陷。另一方面，其过度激活可能导致自身免疫性疾病。TCR信号转导通过多种酶和非酶类蛋白质的多种机制被严格调控。这些介质中的任何突变都可能导致TCR信号的失调，从而导致各种疾病。
T细胞的不适当活化可通过TCR信号的终止来阻止，而这是由对TCR信号进行负性调节的某些蛋白质介导的，PAG/Csk、SHP-1、DGKs（二酰基甘油激酶）和CBL家族E3泛素连接酶则作为负调控因子，防止T细胞过度激活或自身免疫反应。
（数据来源 Shah K,et al. Signal Transduct Target Ther. 2021）
TRBV9在强直性脊柱炎中的作用和靶向治疗
强直性脊柱炎患者的外周血中，与健康HLA-B*27+供体相比，具有特征性的CD8+T细胞TCRβ CDR3序列的富集现象，且该序列在患者滑液中的含量也高于外周血。此外，在HLA-B*27+患者出现反应性关节炎（一种由感染引发的炎症免疫反应，可能最终导致强直性脊柱炎）时，该序列在滑膜组织中也更为广泛表达。而反应性关节炎是一种由感染引发的炎症性免疫反应，可能最终导致强直性脊柱炎的发生。这些研究结果为TRBV9+CD8+T细胞克隆携带该特征CDR3序列在强直性脊柱炎及其他HLA-B*27相关自身免疫性脊柱关节病（包括银屑病性关节炎、急性前葡萄膜炎、幼年特发性关节炎和克罗恩病）中驱动自身免疫反应提供了充分依据。
使用抗TRBV9细胞毒性抗体治疗，可通过NK细胞和补体蛋白介导的抗体依赖性细胞毒作用，以及巨噬细胞（如肝Kupffer细胞）介导的抗体依赖性细胞吞噬作用，彻底清除TRBV9+ T细胞。抗TRBV9治疗可消除包括自身免疫性在内的TRBV9+T细胞克隆，但不会系统性地改变T细胞免疫系统的任何分支。
（数据来源 Um J, et al. Curr Rheumatol Rep. 2026）
Seniprutug（BCD-180）是一种靶向TCRβ链TRBV9段的单克隆抗体，由Biocad CJSC开发。该干预措施导致外周血中TRBV9+CD8 T细胞迅速耗尽，同时保留了其余的T细胞谱系。一项针对260名HLA-B*27阳性、伴有活跃放射学轴性脊柱关节炎的患者开展的二期临床试验进一步评估了Seniprutug的疗效。在24周时，与安慰剂组相比，安全性及免疫原性特征与安慰剂组无显著差异。药效动力学分析证实TRBV9+T细胞持续减少，表明靶点激活与临床疗效相关联。这些数据表明，TRBV9+ T细胞可能是HLA-B*27相关脊柱关节炎的一种潜在治疗靶点。
CDR209是一种靶向TRBV9的T细胞结合器，用于治疗自身免疫性疾病，由CDR-Life AG开发，目前还在药物发现阶段。
（数据来源 CDR-Life AG官网）
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