B细胞激活因子受体（BAFFR），又称TNFRSF13C、CD268，是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员主要表达于成熟B细胞、活化B细胞及浆细胞表面，是调控B细胞发育、存活和分化的核心受体13。其配体BAFF（B细胞激活因子）通过结合BAFFR传递生存信号，维持B细胞稳态。BAFFR功能异常可导致免疫缺陷、自身免疫病或B细胞恶性肿瘤。

BAFFR的表达分布

BAFFR在脾脏和淋巴结中高表达，且在静止的B细胞中高表达。在活化的B细胞、静止的CD4+ T细胞、胸腺以及外周血白细胞中检测到的表达水平较低。

（数据来源 uniprot）

BAFFR的功能

维持B细胞存活：通过激活NF-κB非经典通路（依赖TRAF2/3-NIK信号轴），上调抗凋亡蛋白（如BCL-2、MCL-1），促进成熟B细胞长期存活；

介导B细胞分化：协同BCR信号驱动B细胞向浆细胞分化，支持抗体生成；

调控免疫耐受：缺失时导致过渡期B细胞凋亡，打破自身免疫耐受（如SLE中致病性B细胞扩增）；

参与病理过程：过度激活可引发自身免疫病（类风湿关节炎、狼疮）及B细胞淋巴瘤（如DLBCL）。临床靶向药物（如抗BAFFR单抗Ianalumab）通过阻断该通路治疗相关疾病。

BAFFR的结构

BAFFR是由TNFRSF13C基因编码的184个氨基酸的蛋白质，属于肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）成员。该受体是一种跨膜蛋白，由几个功能性的细胞外和细胞内域组成。胞外区含独特缩短型CRD结构域（仅4个保守半胱氨酸），通过二硫键形成紧凑结合界面，特异性结合BAFF三聚体，不结合APRIL；跨膜区依赖配体诱导二聚化传递信号；胞内区极短（68aa），含关键PVIET基序招募TRAF2/3（无死亡结构域），专一激活NF-κB非经典通路。

（数据来源 AlphaFold）

BAFFR的信号通路和调控

NF-κB通路（非经典途径）：BAFF结合BAFFR后，招募TRAF3并激活激酶NIK，进而磷酸化IKKα。活化的IKKα促使RelB-p100复合物中的p100降解为p52，RelB-p52异二聚体入核，调控抗凋亡基因（如BCL-2）表达。功能：促进B细胞存活，抑制凋亡。

PI3K/AKT/mTOR通路：BAFFR通过TRAF2/6招募PI3K，催化PIP2转化为PIP3，激活AKT。下游mTOR磷酸化后调控代谢重编程，增强线粒体功能并抑制凋亡蛋白（如BAD、FOXO）1810。功能：支持B细胞增殖与能量代谢，在类风湿关节炎（RA）模型中直接驱动B淋巴细胞异常扩增。

MAPK通路：BAFFR通过TRAF介导激活ERK1/2、JNK和p38 MAPK：ERK1/2：促进细胞周期进程（如Cyclin D1表达）；JNK/p38：调控炎症反应和细胞迁移。功能：参与B细胞分化、炎症因子释放（如IL-6、IL-1β）及组织浸润。通路交互：三条通路协同作用，形成“增殖-抗凋亡-炎症”网络，尤其在自身免疫病（如SLE、RA）和B细胞淋巴瘤中异常活化。

（数据来源 Cristian R Smulski 1, Hermann Eibel. Front Immunol. 2018）

BAFFR与疾病

自身免疫病：BAFFR过度活化导致自身反应性B细胞扩增及自身抗体产生，最终导致如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）和干燥综合征（SS）等疾病的产生；

免疫缺陷病：基因突变（如P21R）引发B细胞发育阻滞，见于普通变异型免疫缺陷病（CVID）和选择性IgA缺陷；

B细胞恶性肿瘤：持续激活NF-κB/PI3K通路促进肿瘤存活，典型如弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和慢性淋巴细胞白血病。

（数据来源 Samy E, Wax S, Huard, et al. Int Rev Immunol. 2017 ）

BAFFR的靶向治疗

Ianalumab（NOV-5/ VAY-736），由诺华制药（Novartis）研发的一款靶向BAFFR的全人源化单抗。作为BAFFR的阻断抗体，与B细胞表面的BAFF-R特异性结合，阻断内源性BAFF（B细胞活化因子）与受体的相互作用，用于治疗干燥综合征，系统性红斑狼疮，免疫性血小板减少症，温热型自身免疫性溶血性贫血等疾病。于2018年2月15日，在美国首次开始三期临床，用于治疗自身免疫性肝炎。

（数据来源 Bowman SJ, et al. Lancet. 2022）

泰它西普，是由荣昌生物制药（烟台）股份有限公司研发的一种重组人B淋巴细胞刺激因子受体-抗体融合蛋白，靶向APRIL和BAFF。BAFF和APRIL是B细胞成熟、分化的核心调控因子，过度表达会导致异常B细胞活化和自身抗体产生。泰它西普可高效结合两者，阻断其与受体（TACI/BCMA/BAFF-R）的结合，从而抑制B细胞增殖、浆细胞分化及致病性自身抗体（如Gd-IgA1）生成，用于治疗重症肌无力，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮等疾病。于2021年3月9日，在中国首次获批上市，用于治疗免疫系统等疾病。

（数据来源 荣昌制药官网）

Anti-BAFFR CAR-T是由天津医科大学总医院研发的一种靶向BAFFR的CAR-T疗法（专利号：CN119241730A），其设计思路为将抗BAFFR的纳米抗体和第二代信号域（CD3ζ/4-1BB）耦合，其作用机制为分泌IL-10的BAFFR CAR-T，增强抗肿瘤活性并减少T细胞耗竭，诱导T细胞特异性杀伤B细胞，用于治疗重症肌无力，水通道蛋白4抗体阳性视神经脊髓炎，等适应症。于2024年10月1日首次进行2期临床试验。

（数据来源 国家知识产权局）

（数据来源 智慧芽官网）

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