ATP-腺苷通路通过将促炎性细胞外ATP转化为免疫抑制性腺苷，在建立免疫抑制性肿瘤微环境（TME）中起着关键作用。CD39是胞核苷三磷酸二磷酸水解酶1（ENTP1）又称为鸟嘌咛核苷酸交换因子1（ENTPD1），ATP二磷酸水解酶或淋巴细胞活化抗原，它是是NTPDase家族的成员。CD39通过将细胞外腺苷三磷酸（ATP）降解为腺苷二磷酸（ADP）和腺苷单磷酸（AMP），从而抑制免疫系统，然后AMP进一步被CD73降解为腺苷。在癌症中靶向CD39不仅能够降低肿瘤微环境中的腺苷水平，还能增加ATP水平。靶向CD39可以限制表达高水平CD39的Treg细胞的功能。
（数据来源Liu Y, et al. Biomark Res. 2023）
CD39的表达分布
CD39主要表达在小胶质细胞，朗格汉斯细胞，T细胞，B细胞，浆细胞，星形胶质细胞，枯否细胞，内皮细胞，单核细胞，巨噬细胞中。
（数据来源 uniprot）
在TME中，CD39的表达在血管内皮细胞、成纤维细胞、髓系细胞、T调节细胞（Tregs）、肿瘤特异性T效应细胞和NK细胞中富集。CD39在多种人类肿瘤中表达增加，包括黑色素瘤、结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、甲状腺癌、睾丸癌、肉瘤、淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。CD39表达的增加导致产生一个具有高腺苷水平的免疫抑制性微环境，这可以抑制免疫细胞的功能并促进肿瘤生长。
（数据来源Liu Y, et al. Biomark Res. 2023）
CD39的结构
CD39是一种跨膜蛋白，由510个氨基酸组成的蛋白质，具有7个N-糖基化位点和11个半胱氨酸残基。从结构上来看，CD39包括两个跨膜结构域、一个小型的胞质结构域以及一个富含疏水残基的大型细胞外区域。胞质结构域包括N端和C端两部分，而细胞外区域包含五个ATP酶保守区。
（数据来源 uniprot）
癌症中靶向CD39的作用机制
CD39阻断抗体可通过抑制CD39对ATP的降解，增加肿瘤微环境（TME）中细胞外ATP（eATP）的水平。增加的eATP水平激活巨噬细胞和树突状细胞（DC）上的P2×7受体，导致炎症小体介导的促炎细胞因子释放，包括IL-18和IL-1β，支持效应T细胞和自然杀伤（NK）细胞介导的细胞毒性。增加的eATP水平不仅诱导P2×7+巨噬细胞焦亡，而且还与P2×7结合在DCs上，促进抗原提呈和成熟，进一步支持效应T细胞和NK细胞介导的细胞毒性。靶向CD39可能会通过结合CD39受体下调CD39表达，并直接激活CD39+肿瘤特异性T细胞或CD39+NK细胞。
（数据来源 Liu Y, et al. Biomark Res. 2023）
CD39靶向治疗其他疗法联合治疗
目前已经开发了许多靶向CD39的单克隆抗体，他们都在临床研发阶段，除此之外CD39还可与其他方式联合治疗。
CD39与其他腺苷通路成员（CD73、A2A受体、A2B受体和CD38）的协同抑制，可能通过同时提高免疫刺激性的细胞外腺苷（eATP）水平以及完全阻断腺苷（ADO）的免疫抑制作用来带来治疗益处。与其他免疫检查点（PD-1，PD-L1，CTLA4）联合治疗显示联合抗肿瘤疗效；与化疗和放疗联合治疗，诱导的肿瘤细胞死亡增加了eATP和肿瘤的释放抗原。
（数据来源 Moesta AK, Li XY, Smyth MJ. Nat Rev Immunol. 2020）
IPH5201是一种靶向CD39免疫抑制途径的阻断抗体，由innate-pharma开发用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC），通过促进免疫刺激性ATP的积累并防止免疫抑制性腺苷的产生，阻断CD39可以增强抗肿瘤活性。IPH5201可以联合PD-1抗体（durvalumab）和化疗治疗早期可手术非小细胞肺癌患者，目前处于临床2期研究。
（数据来源 innate-pharma官网）
TTX-030是一种同类首次的抗体，能够抑制CD39的活性。TTX-030通过抑制TME中腺苷的生成，TTX-030阻止了腺苷介导的免疫效应细胞（包括T细胞、B细胞、NK细胞和髓系细胞）的抑制。通过维持高水平的细胞外ATP，TTX-030能够刺激支持先天性和适应性免疫的树突和髓系细胞。这种双重作用机制旨在逆转肿瘤微环境中的免疫抑制状态，并恢复免疫系统对肿瘤的抑制能力。
TTX-030正在作为单药疗法以及与抗PD-1免疫疗法和标准化疗联合用于治疗患有晚期癌症的成人的1期/1b期临床试验中（NCT03884556和NCT04306900）。
2024年EMSO大会上公布了TTX-030一线治疗转移性胰腺癌患者的1期临床试验结果，TTX-030联合或不联合布迪加利单抗与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇联合使用时，耐受性良好。在一线治疗晚期胰腺癌患者中，TTX-030联合用药方案显示出有前景的无进展生存期和总生存期。回顾性分析发现，基线时肿瘤高表达HLA-DQ与TTX-030联合用药方案的临床获益之间存在关联。目前正在进行的随机、三臂2期ELTIVATE研究（NCT06119217）旨在进一步评估这些TTX-030联合用药方案的活性。
（数据来源 trishulat 公司官网）
ES-014是一种同类首个的抗CD39xTGF-β双特异性抗体，由科望生物开发用于治疗恶性实体瘤，能够同时靶向腺苷和TGF-β通路，这是肿瘤微环境中的两大免疫抑制机制。通过同时靶向CD39和TGF-β，ES014可以抑制免疫抑制性腺苷的产生，促进免疫刺激性ATP的形成，并中和免疫抑制性细胞因子TGF-β。它通过选择性地向表达CD39的免疫细胞递送TGFβ“陷阱”，阻断CD39介导的腺苷生成，并清除由TGFβ引起的免疫抑制，以恢复抗肿瘤免疫力。
（数据来源 elpiscience官网）
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