凝聚素（Clusterin，CLU）又称为补体细胞裂解抑制剂（CLI），载脂蛋白J（APOJ），补体相关蛋白SP-40；或衰老相关基因4蛋白（AAG4），CLU可以通过调节细胞内吞、凋亡等过程参与神经、纤维化和代谢疾病的发生和发展。CLU是重要的癌症调节因子，它控制着多种与癌症相关的细胞事件，包括癌细胞的增殖、干细胞特性、存活、转移、上皮-间质转化、治疗耐药性、程序性细胞死亡的抑制，以支持癌症的生长和复发。
（数据来源 Praharaj PP, et al. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2021）
CLU的表达分布
CLU主要表达在屏障上皮细胞、神经胶质细胞、导管细胞、分泌细胞、生殖支持细胞中。CLU在肿瘤细胞中高表达，包括肝癌，子宫颈癌，脑癌，乳腺癌，前列腺癌，胆囊癌症，卵巢癌，甲状腺癌，子宫癌，肺癌等癌细胞中。
（数据来源 uniprot）
CLU的结构和组成
CLU基因位于染色体8p21-p12上，该基因产生至少17个剪接变体，包括编码和非编码，CLU是一种糖蛋白，以多种形式存在于细胞中，包括核型（nCLU）、细胞质型（cCLU）和分泌型（sCLU）。
分泌型CLU（sCLU）：在高尔基体中，CLU会被蛋白酶切割成两段，α链（约35-40 kDa）和β链（约35-40 kDa）。切割后的α链和β链并未分离，而是通过5个分子内二硫键紧密交联，形成一个稳定的、高度折叠的异源二聚体，即成熟的分泌型Clusterin（sCLU），总分子量约75-80 kDa。sCLU通常以二聚体或四聚体形式稳定存在于体液。
细胞质型CLU（cCLU）：一种由两条糖基化程度低于sCLU的链组成留在细胞质中发挥作用。
核型CLU（nCLU）：形成的肽链不会发生裂解和N-糖基化修饰，通常在细胞核内发挥作用。
（数据来源 Yuste-Checa P, et al. Nat Struct Mol Biol. 2025）
（数据来源 Du X, et al. Int J Med Sci. 2025）
CLU在癌症中的作用
sCLU通过与Ku70-BAX复合物的相互作用促进肿瘤形成，并使该复合物更加稳定，从而抑制BAX 的线粒体转移，阻止细胞凋亡。CLU的基因抑制会导致Ku70-BAX复合物之间的相互作用减弱，导致BAX更多地转移到线粒体，随后释放细胞色素C，并依次激活caspase 9从而启动细胞凋亡。CLU还与线粒体上构象改变的BAX相互作用，阻碍BAX二聚体化，从而抑制BAX依赖性地将细胞色素C释放到细胞质中，以抑制细胞凋亡。CLU的基因抑制还会触发Cdc25C的激活，消除负反馈抑制，并促进Wee1-CDK1活性，导致有丝分裂结束延迟。CLU还通过激活自噬来改善癌细胞的存活，其中CLU通过其LIR区域与LC3相互作用，并通过稳定的LC3-Atg3异源复合物促进LC3脂化，触发自噬体的生成。它还与ULK1相互作用，通过调节AMPK/mTOR/ULK1轴来促进饥饿诱导的自噬。CLU还在癌干细胞的存活中发挥着关键作用，在此过程中它通过激活 AKT/GSK3β/β-连环蛋白信号通路来促进肝癌干细胞的生长。
nCLU直接与Ku70蛋白结合，抑制复合物（Ku70-BAX）的形成，导致更多游离的细胞质BAX转移到线粒体中，从而触发线粒体凋亡。nCLU还通过与一种抗凋亡蛋白（即Bcl-xL）相互作用来促进细胞死亡，这种蛋白存在于线粒体外膜上，调节线粒体外膜的通透性（MOMP），从而引发细胞凋亡。
（数据来源 Praharaj PP, et al. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2021）
Clusterin是驱动癌症转移的关键分子，它通过上调VEGF、MMP-9等侵袭转移标志物，并激活AKT2等信号通路，直接促进肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭。
在调控上皮-间质转化（EMT）方面，CLU通过激活TGF-β1-SMAD3、eHsp90α-LRP1等多条信号通路，诱导细胞获得纺锤形间质表型，增强移动性；而抑制CLU则可逆转此过程。
CLU还通过调节MMP-9表达影响ERK/PI3K/NF-κB等通路，进而调控肿瘤微环境中的炎症反应，其作用具有情境依赖性，既能通过稳定IκBα抑制NF-κB，也能在某些情况下促进其核转位。
CLU的靶向治疗
Sotevtamab（AB-16B5）是一种人源化IgG2抗体，针对EMT诱导形式的分泌性凝聚素（sCLU）。 AB-16B5非常有效地阻断EMT，临床前数据表明，单独使用AB-16B5治疗可减少肿瘤的生长，而使用AB-16B5治疗的动物则显示出存活率的增加。这些发现和其他几个结果体内研究共同表明，用AB-16B5抑制肿瘤相关sCLU会增加对化疗的反应，并减少肿瘤侵袭和肿瘤生长。
（数据来源 Alethia Biotherapeutics官网）
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