血管性血友病因子（VWF）是血液中已知的最大的多聚糖蛋白，控制血小板粘附和聚集。它的正常功能需要将VWF组装成大的，二硫化物连接的多聚体。VWF在维持止血过程中起重要作用，通过在内皮下胶原基质与血小板表面受体复合体GPIb-IX-V间形成分子桥，促进血小板黏附至血管损伤部位。同时作为凝血因子VIII的分子伴侣，将其运送至损伤部位、稳定其异源二聚体结构并防止其过早从血浆中被清除。血管性血友病（VWD）是世界上最常见的遗传性出血性疾病。

VWF的表达分布

VWF主要表达子宫内膜、睾丸、骨髓、大脑皮层、结肠组织中，在内皮细胞，巨噬细胞，血小板中都有表达。

（数据来源 uniprot）

VWF的结构和其受体

VWF是一种由2813个氨基酸组成的分泌蛋白，前体VWF包含22aa的信号肽、741aa的前肽（结构域D1D2）和2050aa的多个结构域的成熟亚基。每个VWF的D域有4个模块（VWD、C8、TIL和E8）。前体VWF单体通过ER中胱氨酸结（CK）结构域之间的链间二硫键形成“尾对尾”同型二聚体。被转运到高尔基体后，这些前体VWF二聚体通过2个前体VWF二聚体的D3结构域之间的链间二硫键组装成“头对头”多聚体。这些多聚体可以在储存颗粒中凝结成小管，称为Weibel-Palade小体，通过将VWF多聚体输送到循环中在止血中发挥关键作用。

（数据来源 Zeng J, et al. Blood. 2022）

VWF可与多种结构不同的结合伴侣相互作用；其中一些配体的结合位点位于特定的结构域。

（数据来源 Atiq F, et al. Blood. 2024）

VWF的生物学功能

VWF除了止血，还在炎症、血管生成和伤口愈合方面发挥重要作用，它的多种生物学作用是通过对内皮细胞、中性粒细胞、白细胞、巨噬细胞、树突状细胞、肿瘤细胞、平滑肌细胞和破骨细胞的作用来介导的。

VWF对炎症的影响：VWF与特定巨噬细胞受体（特别是低密度脂蛋白受体相关蛋白1）的相互作用启动显着的下游炎症信号传导（包括MAPK激酶蛋白激酶和核因子kappa κB的激活），最终触发巨噬细胞采用M1促炎表型。VWF还可以通过其他方式影响炎症反应，VWF也被报道可以与树突状细胞结合。这增加了VWF影响适应性免疫反应的可能性。

VWF对血管生成的影响：VWF通过多种不同的机制在调节血管生成方面主要发挥抑制作用。这些还包括了伴侣蛋白Angpt-2和Gal-3的假定作用，这两种蛋白通常通过与VWF的相互作用而被运输到血管平滑肌细胞（WPB）中。

VWF对伤口愈合的影响：VWF缺陷型小鼠的真皮皮肤伤口愈合明显延迟。在有伤口的组织中，VWF A1结构域中的肝素结合域（酪氨酸1328 -丙氨酸1350）被证明能与重要的生长因子结合，包括血小板衍生生长因子、VEGF、FGF和转化生长因子β家族的成员。在VWF缺陷型小鼠的伤口部位存在局部血管生成障碍，这可能是观察到的伤口愈合不良的原因之一。在其他一些与缺血相关的动物模型研究中，也报道了血管性血友病因子（VWF）具有促进血管生成和抑制血管生成的作用，这表明这些效应可能因特定条件和不同组织而有所差异。

除了在出血和血栓性疾病（包括血管性血友病、血栓栓塞性血小板减少性紫癜、深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗死和缺血性中风）中发挥作用外，VWF在一系列其他非止血性疾病中的具有其他致病作用，例如镰状细胞病（SCD），肝病和肿瘤相关疾病（乳腺癌、甲状腺癌和胃癌），VWF在调节肿瘤细胞生物学的特定方面发挥作用，特别是在转移、细胞凋亡和肿瘤血管生成方面 。

（数据来源 Atiq F, et al. Blood. 2024）

VWF的靶向治疗

Cablivi (caplacizumab) 是一种二价抗血管性血友病因子 (vWF) 纳米抗体VHH，与血浆置换和免疫抑制疗法联合使用，用于治疗经历获得性血栓性血小板减少性紫癜 (aTTP) 发作的患者，也称为免疫介导的血栓性血小板减少性紫癜 (iTTP)。 Cablivi是第一个也是唯一一个旨在阻止微血栓形成的治疗方法，微血栓是在微血管系统中形成的小血凝块，有助于防止器官损伤。Cablivi目前已在近30个国家/地区推出，包括美国、欧盟、英国、瑞士、巴西、哥伦比亚、日本和五个大海湾地区国家。Cablivi因其在中国的批准而获得了优先审查，并获得FDA的优先审查指定，用于待定的标签扩展以包括12岁及以上青少年的治疗。

HMB-002是一种靶向VWF的单克隆抗体，由Hemab ApS公司开发，VWF在VWD中会积聚并恢复止血功能，与FcRn受体结合，并通过FcRn途径进行循环，延缓VWF的清除；VWF水平升高会促进血小板的聚集，VWF水平升高会促使FVIII的积聚，并支持凝血酶的生成及血凝块的形成。HMB-002旨在积累内源性血管性血友病因子作为预防性治疗选择，以预防和减少血管性血友病（VWD）患者出血事件的频率。目前有许多针对HMB-002的临床研究，VELORA Pioneer是一项HMB-002治疗血管性血友病（NCT06754852）的1/2期临床研究，HMB-002正在被开发为一种预防性疗法，旨在通过便捷的皮下给药方案减少患有VWD患者出血事件的数量和严重程度。

剂量依赖性地增加了血管性血友病因子抗原、血管性血友病因子活性以及凝血因子VIII活性的积累量，并延长了其积累时间。在A2队列（50毫克剂量）中，所有三个参数（PD参数）的累积量均超过初始值的1.5倍，并且这种累积状态至少持续了8至10天。

（数据来源 Hemab ApS公司官网）

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