ACVRL1是TGF-β家族配体BMP9/GDF2和BMP10的I型受体，是正常血管发育的重要调节因子。它通过与配体BMP9/BMP10结合，激活下游Smad1/5/8信号通路。既能促进血管生成，又能维持血管的静止与稳定状态。ALK1已成为肿瘤抗血管生成的重要分子靶点。

ACVRL1的表达分布

ACVRL1在肝脏、肺、肾脏等高血流灌注的器官中表达丰富，主要在内皮细胞中表达，肠细胞，内皮细胞，单核吞噬细胞，滋养层细胞，成纤维细胞。

（数据来源 uniprot）

ACVRL1的结构和其受体

ACVRL1是一种I型膜蛋白，由503个氨基酸组成，由胞外区，跨膜结构域，胞内区构成。

胞外区：包含一个配体结合结构域，特异性识别并结合BMP9和BMP10。

跨膜区：锚定受体于细胞膜。

胞内区：GS结构域，富含甘氨酸-丝氨酸，是II型受体（如BMPR-II）磷酸化激活ACVRL1的关键位点。

激酶结构域：具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，被磷酸化后，可进一步磷酸化下游的Smad蛋白（主要是Smad1/5/8），启动信号传导。ACVRL1通常与II型受体形成复合物，其活性受到辅助受体（如Endoglin）和细胞内抑制蛋白（如FKBP12）的调控。

（数据来源 Roman BL, et al. Cell Mol Life Sci. 2017）

ACVRL1的信号通路和调控

ALK1主要通过TGF-β/BMP配体（尤其是BMP9和BMP10）激活，信号传导涉及Smad依赖性和非Smad依赖性通路。

BMP9（高亲和力配体）或BMP10结合ALK1，形成ALK1 /BMPRII（II型受体）/ L-ENG受体复合物，ALK1被BMPRII磷酸化磷酸化并激活Smad1/5/8。活化的Smad1/5/8与Smad4形成复合物，复合物进入细胞核，调控靶基因表达（如Id1、Hey1/2等），促进内皮细胞增殖、迁移，参与血管生成激活阶段。

TGF-β1结合TβRII后，必须在ALK5存在的情况下，才能通过ALK1诱导Smad1/5/8磷酸化。ALK1与ALK5是TGF-β超家族中两种功能拮抗的I型受体，共同调控内皮细胞的激活与静止平衡。ALK5可以激活Smad2/3，促进血管成熟。

辅助受体Endoglin（CD105）是关键的调控节点：其长亚型（L-ENG）增强ALK1-Smad1/5信号，而其短亚型（S-ENG）则促进ALK5-Smad2/3信号。

（数据来源 Ayuso-Íñigo B, et al. Cancers (Basel). 2021）

ACVRL1在癌症中的作用

BMP9-ALK1在内皮细胞平衡中的双重作用可用于不同的治疗方法：抑制肿瘤血管，其中ALK1起着促血管生成受体的作用（BMP9通过Smad1/5/8信号触发并促进血管生成的激活），可用于减少肿瘤血管生成和肿瘤生长。

循环因子BMP9的活性通过ALK1受体诱导血管休止，可以利用这些效应的增强或模拟来实现血管的正常化以达到治疗目的。这里就有机会研究对血管正常化的效应，并通过重组BMP9的给药或类似物创造有利的肿瘤微环境。

（数据来源 Ayuso-Íñigo B, et al. Cancers (Basel). 2021）

ACVRL1的靶向治疗

Ascrinvacumab（GT90001）是一种靶向ACVRL1的单克隆抗体，Ascrinvacumab可抑制ALK-1/ TGF-β信号转导和肿瘤血管生成，用于治疗晚期肝细胞癌，食管鳞状细胞癌，胃食管交界处腺癌。Ascrinvacumab是开拓药业于2018年自辉瑞取得独家全球许可的潜在同类首创抗体。该临床研究（NCT03893695）于2019年5月7日在台湾启动，旨在评估GT90001联合Nivolumab（O药）对一线索拉非尼或仑伐替尼治疗后进展的晚期HCC患者的安全性和有效性。GT90001在ASCO GI 2021中展现的结果，突显了GT90001联合Nivolumab具有良好的安全性和有效性。

开拓药业开发了一款靶向ALK1和VEGF的双特异性抗体，用于治疗实体瘤，目前处于临床前研究阶段。

（数据来源 开拓药业官网）

DIAG723是一种靶向ALK1和BMPR2的双特异性抗体，DIAG723通过聚集关键细胞表面受体来恢复正常的ALK1信号，解决HHT（遗传性出血性毛细管状出血）的根本原因和支撑遗传性和特发性多甲状腺高压（PAH）的细胞信号失衡，同时提供了差异化的安全性。临床前研究表明，DIAG723可以预防和逆转动静脉畸形，并预防HHT相关贫血。DIAG723已获得FDA和EMA的孤儿药指定，用于治疗HHT，临床研究表明DIAG723能预防多氧高压的形成和心脏重塑，并改善动脉血流。数据表明，DIAG723能够恢复遗传性和特发性多重性多重高压患者患者衍生细胞模型中的正常信号传导。DIAG723目前处于IND支持研究阶段，预计于2026年进入临床开发阶段。

（数据来源 Diagonal Therapeutics官网）

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