CD154又称CD40配体（CD40L），是一种具有三聚体结构的跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子（TNF）家族的一员，主要由活化T淋巴细胞和活化血小板表达。CD154作为免疫系统中关键的共刺激分子，通过其与受体CD40的相互作用，在适应性免疫应答的启动、调节和效应阶段均发挥着核心作用。随着第二代药物的临床验证和基因治疗的突破，CD154这一经典靶点有望在自身免疫病、肿瘤及免疫缺陷病的精准治疗中发挥不可替代的作用。

CD154的基本结构

CD154属于肿瘤坏死因子（TNF）家族成员，该家族包含 TNF 、CD27配体、CD30配体、Fas配体、淋巴毒素或Ox40配体等分子，这些分子通过结构同源性、染色体定位及重叠生物学功能相互关联。CD154基因位于X染色体q26.3±q27.1区域，共编码261个氨基酸（aa）。该基因由五个外显子和四个内含子组成，其中膜外C-端富含半胱氨酸，跨膜区含有24个氨基酸，膜内的N端含有22个氨基酸，膜内端缺失信号肽。CD154分子共有3种存在形式：即31kD、18kD和14kD。晶体衍射分析证明，可溶性膜外端以三聚体的形式存在。现已证实，三聚体结构是其发挥功能的前提条件，引入亮氨酸拉链基序（motif）可显著提高可溶性CD154的生物学活性。

（数据来源 Schönbeck U, et al. Int J Biochem Cell Biol. 2000）

（数据来源  Kidney Transplantation–Principles and Practice (Seventh Edition), 2014）

CD154的表达分布

CD154是一种具有三聚体结构的跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子（TNF）家族。它最初被描述为存在于活化CD4+T淋巴细胞表面，与B淋巴细胞上的CD40相互作用。CD40在许多免疫细胞及非免疫细胞都有表达，而CD154的表达是诱导性的，主要由活化T淋巴细胞和活化血小板表达。

（数据来源McVey JC, et al.Clin Cancer Res. 2025）

CD154的核心功能

CD154作为免疫系统中关键的共刺激分子，通过其与受体CD40的相互作用，在适应性免疫应答的启动、调节和效应阶段均发挥着核心作用。

1. 经典信号通路：CD154与CD40结合后，主要激活T细胞内的NF-κB和MAPK信号通路，从而调节多种细胞因子的产生和细胞功能。

2. 激活抗原呈递细胞（APC）：CD40信号可促使树突状细胞（DC）和巨噬细胞等APC成熟，上调其表面共刺激分子（如CD80/86），增强抗原呈递能力。

3. 参与T细胞应答：通过促进细胞因子的分泌（如IL-2），CD154可以辅助CD8+ T细胞分化为高效的细胞毒性T淋巴细胞（CTL），这对于清除病毒感染和肿瘤细胞至关重要。

（数据来源McVey JC, et al.Clin Cancer Res. 2025）

CD154的应用前景

1. 靶向治疗：Dapirolizumab pegol一种无Fc段的PEG化抗CD40L抗体片段，在治疗SLE的III期临床试验中能够显著提高SLE患者48周应答率，是目前进展最快的药物；Frexalimab，由赛诺菲开发的抗CD40L抗体，在治疗多发性硬化（MS）的II期试验中取得良好数据，已在中国获批并启动III期临床；KPL-404：一款人源化抗CD40抗体，在I期临床试验中显示出良好的安全性和持久的药效学作用。

（数据来源synapse）

2. 诊断与预后标志物：自身免疫病：系统性红斑狼疮（SLE）患者的CD154/CD40L水平与疾病活动度呈正相关，有助于预警疾病复发；在类风湿关节炎（RA）患者中，CD154/CD40L阳性血小板微粒水平也与疾病活动度相关。

（数据来源Mabrouk M, et al.J Transl Autoimmun. 2025）

3. 疫苗开发：在猪的经典猪瘟病毒（CSFV）疫苗研究中，E2-CD154/CD40L嵌合蛋白通过舌下免疫，能诱导强大的系统性IgG和IgA抗体及中和抗体，有效防止病毒复制；同样，鸭CD154（DuCD154）被证实可显著增强鸭乙肝病毒（DHBV）DNA疫苗的抗体应答，为人类乙肝等疾病的治疗性疫苗开发提供了参考。

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