胰岛素样生长因子结合蛋白3受体（TMEM219），是IGFBP3特异性的细胞死亡受体，可能在配体结合后通过caspase-8介导细胞凋亡。这一通路在胰岛β细胞和肠道干细胞中发挥核心功能，其异常激活与糖尿病和炎性肠病（IBD）等疾病的发生发展密切相关。

TMEM219的表达分布

TMEM219广泛表达在多种细胞中，在单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞及T淋巴细胞等免疫细胞表面高表达。特别是在促炎环境下，其表达水平往往进一步上调。在肠道上皮细胞、肺上皮细胞及血管内皮细胞中均有分布。在多种实体瘤（如结直肠癌、乳腺癌）及血液系统恶性肿瘤中，TMEM219常表现出异常的高表达，且与肿瘤的微环境炎症状态密切相关。

（数据来源 uniprot）

TMEM219的结构和其受体

TMEM219是一种跨膜蛋白，成熟的IGFBP-3R由202个氨基酸组成，由三个结构域组成：细胞外、跨膜和细胞质结构域。细胞外结构域包含三个潜在的N-糖基化位点（73，101，167号氨基酸）和三个潜在的磷酸化位点（S36，T75，T77）。单跨膜结构域包含一个具有亮氨酸拉链相互作用结构域特征的亮氨酸拉链样七肽重复模式。胞内结构域缺乏经典的死亡结构域（Death Domain），但包含能够招募下游信号分子的基序，从而启动非凋亡性的信号转导。

（数据来源 protter）

TMEM219的信号通路和在疾病中的作用

IGFBP-3R以非传统方式激活caspase-8诱导的细胞凋亡，IGFBP-3R和无活性的pro-caspase8在静息阶段已形成预复合物，IGFBP-3与IGFBP-3R结合释放pro-caspase8，从而激活caspase-8依赖的细胞凋亡；IGFBP-3R与pro-casepase-8结合，不涉及典型的死亡域（DD）序列。在各种死亡受体如TNF-α受体、TNF相关凋亡诱导配体受体1（TRAIL-R1/DR4）、TRAIL-R2（APO-2/DR5）和CD95（Fas，APO-1）激活后，DD序列在细胞内受体部分通过招募适配蛋白（FADD）和pro-caspase-8形成死亡诱导信号复合体（DISC）。

克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）患者肠道组织及血清中TMEM219水平显著升高，克罗恩病（CD）中存在一种异常的TMEM219介导的肠道干细胞（ISC）死亡，这会加剧结肠炎，限制ISC依赖的粘膜修复，并通过激活Caspase-8信号传导来发挥作用。粘膜无法自我更新的能力在CD的发病机制中起着重要作用，这可能与TMEM219有害信号在ISC中的异常激活有关。通过抑制细胞死亡（如由TMEM219通路介导的）向粘膜传递再生信号，可能有助于肠道粘膜的愈合。

（数据来源 D'Addio F, et al. J Clin Invest. 2025）

TMEM219在胰腺β细胞中表达，TMEM219/IGFBP3信号通路可以调节胰腺β细胞稳态，TMEM219通过依赖Caspase-8的机制诱导β细胞凋亡，导致β细胞丧失和功能障碍，在已确诊和高危T1D/T2D型糖尿病患者中观察到外周IGFBP3水平升高，这可能与疾病进展相关，并通过激活TMEM219通路加剧β细胞丢失。IGFBP3/TMEM219靶向可能成为糖尿病的一种治疗选择。

（数据来源 D'Addio F, et al. Nat Commun. 2022）

TMEM219的靶向治疗

Ebrasodebart（ENT 001）是一种靶向TMEM219的单克隆抗体，是Enthera Srl公司开发的用于治疗炎症性肠病和I型糖尿病，目前处于临床1期研究阶段。ENT 001通过阻止TMEM219与IGFBP-3的结合，抑制组织中细胞凋亡，来恢复肠道的原始结构和器官功能。ENT 001是唯一具有恢复内源性胰腺β细胞潜力的在研药物。

（数据来源 Enthera Srl 官网）

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