甲状腺素运载蛋白（Transthyretin，TTR）是一种在血浆和大脑中运输激素的四聚体蛋白，主要在肝细胞中表达，TTR是营养状况的正向指标，与炎症呈负相关。TTR是一种神经保护因子和氧化应激抑制因子。TTR淀粉样变性的病理核心在于其四聚体动力学稳定性的丧失，限速步骤为四聚体解离为单体，随后单体发生错误折叠并自组装成包括淀粉样纤维在内的多种聚集结构。这些不可溶的原纤维在细胞外基质中沉积形成淀粉样斑块。沉积物在心脏和周围神经等组织中病理性浸润，产生机械压迫，破坏正常的组织结构，导致转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的发生。
（数据来源 Fontana M, et al. Eur Heart J. 2026）
TTR的结构
TTR基因位于染色体18q12.1上，TTR单体由127个氨基酸组成，具有免疫球蛋白样拓扑的β-夹心结构，其核心由两层四条反平行的β-链和柔性环连接组成。在E和F链之间存在一个单独的短α-螺旋。N端的短（约10aa）片段无序。TTR以四聚体形式循环，由四个相同的富含β片层的单体亚基组成，这些亚基排列形成一个具有两个结合位点的疏水性中央口袋。两个TTR亚基通过‘H’β链的配对形成一个二聚体，该二聚体连接了相邻β夹层的疏水核心。每个β夹层折叠的周边链都被一个结构化的环所‘封闭’，该环连接了D和E链。一对二聚体通过相对亚基的A-B和G-H 循环之间的四个接触点形成四聚体，构成两个T4结合位点。
（数据来源 Basanta B, et al. Nat Struct Mol Biol. 2025）
TTR在疾病中的作用
TTR执行其生理功能的能力取决于其四聚体结构的稳定性。例如，在ATTR中，TTR的构象改变源于由可遗传的淀粉样变性变异基因、年龄相关因素或表观遗传学驱动的动能或热力学不稳定性所导致的。
TTR具有神经保护作用，鉴于其在刺激神经突生长和促进神经发生中的作用，可能被认为是一种神经营养因子。TTR的神经保护作用在阿尔茨海默病（AD）中尤为明显。在体外，TTR与Aβ的结合既可以抑制纤维形成，又可以降解现有的纤维，通过将Aβ水解成较短的非淀粉样片段。稳定的TTR四聚体结合Aβ单体，阻止其寡聚化。除了直接抑制Aβ聚集外，四聚体TTR通过跨膜低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）促进Aβ从大脑中清除。TTR单体（或不稳定的四聚体）结合Aβ寡聚体，从而抑制其聚合为纤维。
TTR与几种神经退行性疾病有关，如帕金森病，这是一种路易体病。黑质多巴胺能神经元内出现的路易小体是主要由α-突触核蛋白组成的不溶性蛋白质包涵体，其寡聚体具有神经毒性。体外实验表明TTR可以促进特定构象的错误折叠α-突触核蛋白的降解为无聚集能力的片段，这表明TTR在路易小体疾病中具有直接的神经保护作用。
在人视网膜微血管内皮细胞培养物中，TTR通过抑制VEGFA/PI3K/AKT通路减轻高葡萄糖浓度对细胞增殖、迁移和血管生成的损伤作用。在小鼠中，TTR不足导致血浆葡萄糖浓度升高，流入葡萄糖转运蛋白GLUT1、GLUT3和GLUT4的表达减少，流出葡萄糖转运蛋白GLUT2的表达增加，糖酵解酶丙酮酸激酶M的水平降低，并损害线粒体活性。在离体胰岛制剂中，TTR四聚体通过增强电压门控Ca2+通道的去极化，在葡萄糖诱导的胰岛素释放中发挥作用，并提供针对载脂蛋白CIII诱导的β细胞凋亡的保护。TTR单体不影响葡萄糖诱导的胰岛素释放或载脂蛋白CIII诱导的β细胞凋亡。
（数据来源Gertz MA,et al.Ann Med. 2025）
TTR的靶向治疗
ATTR-CM是一种由于心脏肌层沉积错误折叠的TTR蛋白而引起的浸润性心肌病，ATTR-CM的治疗前景正在迅速发展，目前已有多种疾病修正疗法（DMT）获得批准，还有其他疗法预计即将上市。目前，DMT策略包括TTR的稳定化，从而抑制错误折叠，或减少肝脏TTR的生成，同时正在开发能够促进淀粉样纤维清除的抗体。
（数据来源 Griffin JM, et al. JACC Heart Fail. 2025）
TTR的稳定化的这类小分子药物（如Tafamidis、Acoramidis）能特异性结合在TTR四聚体的甲状腺素结合位点上。Tafamidis通过在两个T4位点结合来稳定这种较弱的二聚体-二聚体界面，从而抑制四聚体的解离。减缓转甲状腺素四聚体解离成其组成单体的速度，这是淀粉样变性形成的关键步骤。
（数据来源 Fontana M, et al. Eur Heart J. 2026）
ALXN2220（NI006）是一种人源化单克隆IgG1抗体，结合线性表位WEPFA，该表位仅在错误折叠的TTR和ATTR沉积上可及，从而触发人巨噬细胞对ATTR聚集体的吞噬作用，加速纤维蛋白的清除。接受至少每4周一次10 mg/kg剂量的ALXN2220/NI006治疗长达1年的患者显示出减少的细胞外体积，表明淀粉样物质负担减少。相反，接受安慰剂的患者在扩展阶段也开始接受活性治疗之前没有显示出这些改善。额外的分析表明，高剂量的ALXN2220/NI006可能与心脏生物标志物如NT-proBNP和肌钙蛋白T的改善有关，这些生物标志物与ATTR-CM的疾病严重程度和预后相关。ALXN2220正在进行三期试验（NCT06183931）研究。
Coramitug（NNC6019-0001，PRX004）是一种人源化单克隆抗体，靶向错误折叠的单体和聚集形式的TTR，促进抗体介导的吞噬作用和淀粉样物质清除。2022年启动的2期试验旨在评估NNC6019-0001在ATTR-CM患者中的疗效和安全性。
（数据来源 Fontana M, et al. Eur Heart J. 2026）
我们收集整理一批TTR相关抗体序列信息。文档可关注公众号“迈思生物”，号内回复“TTR”下载。
