IL12B可以作为激活T细胞和NK细胞的生长因子，又称为IL12-p40，可以增强NK/淋巴因子活化的杀伤细胞的溶解活性，并刺激静息PBMC产生IFN-γ的细胞因子。IL12-p40与IL-p35亚基结合形成IL12；与IL23A结合形成IL-23白细胞介素，他们都是在先天和适应性免疫中发挥作用的异二聚体细胞因子。
（数据来源 Teng MW, et al. Nat Med. 2015）
IL12B的表达分布
IL12B主要表达在朗格汉斯细胞中，在浆细胞，单核细胞，巨噬细胞中。在特定的免疫反应或病理状态下，这些细胞的IL12B表达会有所增加，参与免疫调节等过程。
（数据来源 uniprot）
IL12的结构和其受体
IL-12是一种异源二聚体糖蛋白，由p35和p40（IL12B）两个亚基通过二硫键连接而成。人类IL-12的p35亚基基因位于第3号染色体，p40亚基基因位于第5号染色体。IL12-p40亚基包含三个纤维连接蛋白III（FnIII）结构域（D1、D2、D3），类似于可溶性细胞因子受体的胞外区。
IL12-p35亚基由典型的四螺旋束结构（A、B、C、D螺旋）组成，属于IL-6家族α亚基的保守特征。p35的四螺旋束提供受体结合的核心表位，而p40的FnIII结构域作为支架，协调受体组装。
异源二聚化界面（位点1）通过二硫键和极性相互作用稳定复合物。IL12的受体是IL-12Rβ1和IL-12Rβ2。其中IL-12Rβ1通过N端纤维连接蛋白III（FnIII）结构域结合p40亚基。IL-12Rβ2通过N端免疫球蛋白样（Ig-like）结构域结合IL-12p35亚基。
（数据来源 Chen H, et al. Structure. 2024）
IL12B的信号通路和调控
IL-12p35与其受体IL-12Rβ2结合或IL-23p19与其受体IL-23R结合导致结构改变，从而促进IL-12p40亚单位与IL-12Rβ1链的高亲和力结合。这些过程诱导与两种受体相关的JAK2和TYK2活化。IL-12受体复合物的激活导致信号转导和转录激活因子4（STAT4）的磷酸化和同源二聚体，而IL-23受体信号传导导致STAT3和STAT4的同源二聚体的形成。STAT3和STAT4转位到细胞核中激活不同的转录程序。
（数据来源 Moschen AR, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019）
IL-12由活化的抗原呈递细胞（APCs）产生，如树突状细胞和巨噬细胞。IL-12与淋巴细胞上的IL-12受体结合后，诱导增殖、活化和效应功能，包括增强NK和CD8+T细胞的细胞溶解能力，通过颗粒酶B的分泌导致肿瘤细胞死亡。IL-12促进CD4+中的Th1分化T细胞。IL-12驱动巨噬细胞向抗肿瘤M1表型极化。在淋巴细胞中，IL-12信号传导诱导显著的IFNγ产生，其下游效应包括减少血管生成，激活的髓系细胞分泌吸引淋巴细胞的趋化因子如CXCL9和CXCL10，血液生成调节，靶细胞MHC I类表达增加以及抗原处理和呈递的改善。
IL-23与TGFβ、IL-1β、IL-21和IL-6等细胞因子联合，将初始CD4+T细胞分化为TH17应答，并以类视黄酮相关孤儿受体-γt（RORγt）和STAT3作为转录主调控因子。IL-23还刺激其他17型细胞，包括不变性NKT（iNKT）细胞亚型、γδT细胞和ILC3s，产生IL-17家族细胞因子，如IL-17A、IL-17F和IL-22。IL-23通过诱导成骨细胞NF-κB配体受体激活因子（RANKL），与巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）联合促进破骨细胞生成和骨吸收。
（数据来源 Moschen AR, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019）
IL12B的靶向治疗
Ebdarokimab是康方生物开发的一款靶向IL12-p40和IL23的双特异性抗体，用于治疗斑块状银屑病和溃疡性结肠炎已经于2025年4月获得国家药品监督管理局批准上市。它与IL12-40蛋白亚单位特异性结合，阻断其下游通路的激活，抑制干扰素-γ（INF-γ）和IL17A的分泌，从而发挥抗炎作用。
依若奇单抗是中国第一个且唯一获批上市的国产IL-12/IL-23“双靶向”单克隆抗体新药，是康方生物自身免疫性疾病领域首个获批上市的一类新药，依若奇单抗具有突出的临床疗效和优异的安全性，且给药频次少，有望为我国中重度银屑病患者提供一种更高效、安全、便捷且经济的治疗方案。
PF-07261271是辉瑞制药和罗氏合作开发的一款靶向IL12-P40和TL1A的双特异性抗体用于治疗炎症性肠病，处于临床1期研究阶段。NCT05536440一项研究治疗炎症性肠病方面的安全性和效果的1期临床实验。
Briakinumab是一种靶向IL12B的单抗，它由雅培公司（Abbott Laboratories）开发，用于治疗多种T细胞介导的自身免疫性疾病，如克罗恩病、银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病和多发性硬化症。Briakinumab作为一种抑制剂，它可以与IL-12和IL-23的p40亚基结合，阻止其与受体的结合及下游信号传导。在类风湿性关节炎患者的滑膜中。
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