狂犬病病毒（RABV）是一种属于弹状病毒科和狂犬病病毒属的单股负链RNA病毒。狂犬病病毒（RABV）是一种高度神经亲和的病毒，可以感染几乎所有的温血动物，包括人类。RABV主要感染神经元，但有证据表明它也可以感染星形胶质细胞和小胶质细胞。狂犬病病毒可在各种宿主体内引起致命的病毒性脑炎。预防依赖于症状出现后的及时暴露后预防（PEP），包括疫苗接种和注射抗狂犬病免疫球蛋白（RIG）以获得即时免疫保护。虽然疫苗和免疫球蛋白可以预防暴露后狂犬病的发展，但目前没有有效的药物治疗狂犬病。狂犬病的高死亡率对人类健康和公共安全构成了严重威胁。
RABV的结构组成和功能
狂犬病病毒（RABV）属于弹状病毒科，狂犬病病毒属，是一种单股负链RNA病毒，基因组长度约为12 kb，编码五种蛋白质：核蛋白（N）、磷酸蛋白（P）、基质蛋白（M）、糖蛋白（G）和RNA聚合酶（L）。
狂犬病病毒的N蛋白包裹RNA基因组，形成一个紧密包裹的N-RNA复合体，称为核糖核酸蛋白体（RNP）。RNP与L和P蛋白一起形成螺旋状核衣壳（NC），作为狂犬病病毒RNA转录和复制的模板。狂犬病病毒的P蛋白是聚合酶L的催化辅因子，并且可以破坏宿主干扰素介导的抗病毒反应。
RABV M蛋白包裹NC并位于N蛋白和G蛋白之间，与G蛋白和RNP的跨膜结构域相互作用，参与病毒出芽和RNA复制，并将NC与病毒包膜连接。
RABV G蛋白是一个三聚体，是裸病毒膜表面暴露的唯一蛋白质。其细胞外区域与细胞受体识别、粘附和病毒侵袭有关。G蛋白还被证明与神经元凋亡密切相关。在狂犬病病毒（RABV）感染的早期阶段，病毒沿着轴突逆向运输通过神经肌肉接头到达中枢神经系统。G蛋白是病毒中和抗体（VNA）的主要靶点，保护抵抗狂犬病。它与宿主细胞受体相互作用并促进pH触发的融合，将 RNP释放到宿主细胞的细胞质中。
（数据来源 Kiflu AB. Viruses. 2024）
RABV抑制干扰素反应
RABV感染可激活干扰素信号通路，而RABV则通过其自身蛋白与干扰素通路中的关键因子相互作用，从而抑制该通路的活性。RABV P蛋白可直接与酪氨酸磷酸化的STAT（pY-STAT）结合，影响其定位并降低其与ISG（干扰素刺激基因）启动子结合的能力，从而抑制ISG的表达。此外，P蛋白还能以剂量依赖的方式直接与TBK-1（TANK结合激酶-1）相互作用，抑制IRF3（干扰素调节因子3）的磷酸化。同时，P蛋白与PML（前髓系白血病相关蛋白）的相互作用会改变PML蛋白的定位以及PML核体的结构，从而调控由IFN诱导的细胞凋亡。N蛋白对RABV RNA的包封可防止病毒RNA被RIG-I（视黄酸诱导基因I）识别，进而阻止RIG-I介导的下游IRF-3通路激活。I型IFN刺激使M蛋白向激活的pSTAT1相互作用状态转变，从而增强P蛋白与JAK1结合的能力，防止pSTAT1被激活，并通过与pSTAT1的相互作用将其抑制在细胞质中。
（数据来源 Zhang H, et al.Animal Model Exp Med. 2022）
RABV在自噬和凋亡中的作用
RABV可激活自噬的启动。病毒入侵后，RABV激活AMPK信号通路。一方面，激活的AMPK抑制mTORC1，从而解除对ULK1复合物的mTORC1抑制作用；另一方面，AMPK可正向调控AKT和MAPK两个因子，促进ULK1复合物的激活，进而推动自噬的启动。此外，狂犬病毒的P蛋白与PI3KC3复合物中的Beclin1结合，降低CASP2的磷酸化水平，这不仅正向调节AMPK信号通路，还负向调节mTORC1信号通路，从而激活自噬的启动。RABV阻止自噬体与溶酶体融合，RABV的P蛋白与Beclin1结合，包裹未成熟的自噬体，抑制自噬体与溶酶体的融合，并阻断自噬体的降解。IFIM3能够直接抑制ULK1复合物，促进mTORC1的磷酸化，间接抑制ULK1复合物，从而阻断由RABV感染引起的自噬启动。
RABV可在复制后期引发线粒体凋亡，其调控由BCL-2基因家族控制。RABV的三种蛋白M、G和P与凋亡密切相关。M蛋白可抑制抗凋亡基因Bcl2，从而导致线粒体凋亡，并释放细胞色素C和AIF因子。
依赖caspase的通路：释放的细胞色素C激活caspase-9，进而激活下游的caspase-3，引发凋亡。非caspase依赖的通路：释放的AIF可直接诱导凋亡。
（数据来源 Li S, et al. Cells. 2024）
RABV的靶向治疗
狂犬病糖蛋白（RVGP）通常被用作狂犬病疫苗开发中的靶抗原。这种蛋白是RABV颗粒表面发现的唯一病毒蛋白。RVGP是RABV感染宿主细胞所必需的，并且与病毒的嗜细胞性和毒力相关。疫苗和免疫球蛋白的保护效力与针对RVGP的中和抗体的产生直接相关。RVGP包含四个主要的抗原位点，位点I（残基226-231）、位点II（残基34-42和198-200）、位点III（残基330-338）和位点IV（残基261-264）。其中，位点II和位点III是中和作用的主要靶点，约90%的已知单克隆抗体针对它们。
（数据来源 Yuan S, et al. Antiviral Res. 2026）
SYN023由两种人IgG单克隆抗体组成，CTB011（zamerovimab）和CTB012（mazorelvimab）。这些抗体与位于狂犬病病毒糖蛋白（RVGP）高度保守区域的分离的、不重叠的表位结合。CTB011针对抗原位点ⅲ附近的肽段，而CTB012针对在已知抗原位点内未分类的不连续但高度保守的区域。小鼠模型研究表明，在连续给药时，两种抗体对感染期间产生的逃逸突变体具有交叉保护中和作用。对狂犬病病毒暴露患者开展的临床研究进一步评估了SYN023作为暴露后预防的一部分，并将其疗效和安全性与人狂犬病免疫球蛋白进行了比较。试验结果提示，与传统RIG相比，这一单克隆抗体组合可在暴露后更快地提供有效保护。SYN023已成功完成3期临床试验，有望成为首个获得商业授权的狂犬病病毒人源化抗体鸡尾酒。zamerovimab和mazorelvimab联合治疗于2024年在中国获得监管机构批准。针对狂犬病PEP产生的抗体的效力可能受到RVGP突变的影响。位点II和III是中和作用的主要靶点。然而，与高度保守和不变的抗原位点I不同，这些表位易发生突变。利用这一稳定性，重新设计并在293FT细胞中表达重组RVGP，以分离出位点I特异性单克隆抗体（S049）（尚无治疗数据）。这种靶向非突变表位的策略为避免免疫逃逸提供了一种有希望的方法。
（数据来源 Cao L, et al. Emerg Microbes Infect. 2025）
Silevimig是一种靶向靶向RABV糖蛋白（RVGP）的双特异性抗体，可同时特异性结合G蛋白上两个不重叠的表位（表位Ⅰ和表位Ⅲ）。表位Ⅰ臂为单链可变结构域，表位Ⅲ臂为Fab结构域，通过在Fc结构域引入旋钮嵌入孔（KIH）技术形成异二聚体单抗。体外试验显示Silevimig对90种狂犬病病毒G蛋白突变，21种假型狂犬病病毒、18种野生型狂犬病病毒都具有抑制作用。
（数据来源 Long C, et al.J Med Virol. 2023）
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