补体系统是先天免疫的重要组成部分，可以通过三种途径激活：经典途径（CP）、替代途径（AP）和凝集素途径（LP）。

（数据来源 Thomas D, et al. Front Immunol. 2023）

凝集素途径（LP）被发现的最晚，甘露糖结合凝集素（MBL）、其他凝集素和聚脂素统称为LP的模式识别分子（PRMs），它们负责将LP激活为分子模式；另外MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）是效应分子，而MBL相关蛋白（MAp）具有调节功能。当PRMs与靶表面结合时，相关的丝氨酸蛋白酶被激活，并通过切割和激活后续成分启动补体级联反应。由于一个活性蛋白酶可以切割和激活许多酶原分子，因此这种蛋白水解级联反应具有巨大的放大潜力。事实上，如果补体激活以不受控制的方式发生，它可能会导致严重疾病的发展和进展。

（数据来源 Daniel R, et al. Nat Rev Nephrol. 2016）

丝氨酸蛋白酶MASP

MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）由MASP1及MASP2基因编码，通过选择性剪接或选择性多聚腺苷酸化形成不同产物蛋白，作为凝集素途径激活的效应分子，其成员中MASP1和MASP2负责触发凝集素途径的激活，而第三个成分MASP3参与补体系统替代途径（AP）的功能。

PRM/MASP1和PRM/MASP2复合物在活化表面聚集触发LP活化；PRM/MASP3复合物通过PCSK6裂解，随后由MASP3裂解pro-FD激活AP（红色箭头表示蛋白水解裂解，而蓝色箭头表示非酶促事件。棕色表示PRM，而灰色椭圆形表示激活面。）。

（数据来源 Dobó J, et al. Int J Mol Sci. 2024）

MASP结构

所有MASP蛋白都有相同的结构，即一个重/α链、一个轻/β链，以及一个连接的半胱氨酸二硫键。重链由两个CUB结构域和两个补体调节蛋白（CCP）结构域组成，由一个表皮生长因子段（EGF）连接。

（数据来源 Alexandre R, et al. Structure. 2011）

MASP调控机制

当补体遇到免疫原时，识别分子C1q、甘露糖结合凝集素（MBL）、纤维蛋白原样蛋白（Ficolins）和收集素-11识别抗体簇或病原体相关分子模式（PAMPs），并激活相关的丝氨酸蛋白酶（MASPs），这些蛋白酶切割C4和C2以在触发细胞上形成经典途径（CP）和凝集素途径（LP）的C3转化酶（C4b2b），这些过程激活更多的C3生成C3b，并促进一个放大的循环。增加C3b浓度有利于C5转化酶的生成，这些酶激活C5以释放过敏毒素C5a和C5b，与C6-C9分步互动并插入膜后，形成膜攻击复合物（MACs），导致靶细胞的裂解、损伤或激活，释放出的过敏毒素作为免疫介质起作用，特别是在C5a的情况下，吸引并激活免疫细胞。

（数据来源 Daniel R, et al. Nat Rev Nephrol. 2016）

MASP的靶向治疗

目前围绕MASP靶点开发抑制剂的方向主要由两种：一种是针对MASP2（如Narsoplimab），虽然MASP1和MASP2都切割C2，但只有MASP2切割C4，允许形成C3转化酶C4b2a，另外抑制MASP-2似乎不会干扰经典补体途径，经典补体途径是感染后获得性免疫反应的重要组成部分，这种阻断药物被设计用于预防补体介导的炎症和内皮损伤，同时保持先天免疫其他途径的相应功能不受影响；另一种是针对MASP3（如Zaltenibart），因为MASP3是pro-FD转化为FD的唯一激活因子，是FD切割FB和形成替代途径（AP）C3转化酶C3bBb的关键调节因子，抑制MASP3在抑制补体激活、炎症和微血管停滞方面有潜在治疗效果。

（数据来源 John D, et al. Transl Res. 2022）

有意思的是目前针对MASP开发靶向抗体治疗的公司主要是Omeros，管线上看该公司也是非常笃定MASP靶点的前景。

（数据来源 Omeros官网）

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