溶质载体家族1成员5（Solute Carrier Family 1 Member 5，SLC1A5/ASCT2），是一种跨膜蛋白，其主要功能是作为一种钠离子依赖性的中性氨基酸转运蛋白，在人体内由 SLC1A5 基因编码。它主要负责细胞对中小型中性氨基酸的摄取，尤其对谷氨酰胺（Glutamine）有高度亲和性。
SLC1A5的表达分布
SLC1A5特异性表达于在肝脏、肾脏、小肠、大脑（尤其在血脑屏障的内皮细胞和星形胶质细胞中）、睾丸、胎盘和激活的淋巴细胞中高表达。在这些组织中，其主要功能是参与器官间的氨基酸分配、吸收和再循环。肿瘤组织中的表达：在多种实体瘤中过度表达，其表达水平常与肿瘤的恶性程度、分期和不良预后相关。
（数据来源：proteinatlas）
SLC1A5的结构
SLC1A5是由SLC1A5基因编码的长度为258 aa，分子量约28 kDa的Ⅲ型跨膜蛋白，由胞内区，跨膜区和胞外区三个部分组成。
运输域（Transport domain）：负责底物（如谷氨酰胺）的结合与构象变化，关键的HP2 loop（细胞内loop）在底物识别时发生构象重排，直接参与底物结合口袋的形成。
支架域（Scaffold domain）：通过ECL2a loop（细胞外loop2a）与运输域连接，为运输域的刚性移动提供结构支撑，确保转运循环中域间的协调运动。
跨膜区（69-86 aa；107-131 aa；143-169 aa）：由三个α螺旋组成，其主要功能是将受体锚定在细胞膜上，并将胞外区的构象变化传递到胞内区。
（数据来源：protter）
SLC1A5的信号通路
mTORC1（雷帕霉素靶蛋白复合体1）是细胞感受营养、能量和生长因子状态，并调控细胞合成代谢（如蛋白质合成、脂质合成）和细胞生长的核心信号枢纽。氨基酸是激活mTORC1的必要信号。
a）mTORC1激活通路：SLC1A5介导谷氨酰胺（Gln）摄取后，Gln经代谢生成α-酮戊二酸（α-KG）。通过Rag GTPases 激活 mTORC1，进而促进下游靶蛋白（如S6K1、4EBP1）磷酸化，推动细胞增殖与蛋白质合成。该通路在肿瘤细胞中常过度激活，例如胰腺癌中IGF2BP2通过m⁶A修饰稳定SLC1A5 mRNA，增强谷氨酰胺摄取以激活mTORC1。
（数据来源：Chen C et al. Front Pharmacol. 2022）
b）c-Myc转录调控：原癌基因c-Myc是SLC1A5的一个关键转录因子。c-Myc会直接结合在SLC1A5基因的启动子区域，显著上调其转录和蛋白表达。这使得癌细胞能够获得更多的谷氨酰胺，满足其疯狂增殖的需求。
（数据来源：Nachef M et al. Front Immunol. 2021）
SLC1A5与疾病
癌细胞代谢中铁死亡：一种由脂质过氧化引起的非凋亡、铁依赖性细胞死亡形式，称为铁死亡。细胞膜转运系统（如SystemXc⁻、GLUT1、TFRC等）通过介导胱氨酸、葡萄糖和铁等物质的摄取，为谷胱甘肽（GSH）合成、能量代谢和铁稳态提供基础。代谢通路如PPP产生NADPH支持抗氧化防御，O-GlcNAc修饰调控多种关键蛋白。铁池水平受线粒体自噬和铁蛋白自噬等过程影响。这些系统共同调控脂质过氧化与GSH–ROS平衡，从而整合决定铁死亡的敏感性。
（数据来源：Zhang H et al. Front Mol Biosci. 2023）
心血管疾病(cardiovascular disease（CVD）)领域：SLC1A5是细胞膜上的转运蛋白，主要作用是参与谷氨酰胺的摄取，并与SystemXc（介导谷氨酸/半胱氨酸交换的系统）协同，影响细胞内谷胱甘肽（GSH）的合成（GSH是关键抗氧化分子，可清除活性氧ROS）。通过调控GSH水平和ROS平衡，SLC1A5最终影响铁死亡（ferroptosis）的敏感性（铁死亡与脂质过氧化、ROS积累密切相关，GSH不足会增强铁死亡易感性）。
（数据来源：Qin S et al. Int J Mol Med. 2025）
人软骨肉瘤细胞中：双调蛋白（Amphiregulin，AR）通过激活MEK–ERK信号通路，磷酸化并活化转录因子Nrf2，进而促进包括SLC1A5在内的多个靶基因表达。SLC1A5介导的谷氨酰胺摄取增加，经GLS分解为谷氨酸后进入线粒体，增强TCA循环代谢流，最终大量生成NADPH。该分子可有效清除顺铂所诱导的活性氧（ROS），减轻氧化损伤，从而显著提升细胞抗氧化能力，形成对顺铂的耐药性。
（数据来源：Wu YY et al. Int J Biol Sci. 2023）
免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）领域：肿瘤细胞通过膜转运蛋白（如SLC1A5/SLC7A5和葡萄糖转运蛋白）摄取营养，经糖酵解、磷酸戊糖途径、TCA循环及氧化磷酸化高效获取能量和NADPH，并借助谷胱甘肽等系统维持氧化还原平衡，促进自身存活。此外，肿瘤代谢通过不同途径调控免疫微环境：铁死亡释放的DAMPs可促进树突状细胞成熟并激活T细胞；而乳酸积累和IDO1介导的色氨酸-犬尿氨酸代谢则抑制T细胞功能，形成免疫抑制环境，从而共同影响抗肿瘤免疫应答。
（数据来源：Jiang J et al. Biomedicines. 2025）
SLC1A5的靶向治疗
通过基因工程让CAR-NK/T细胞（嵌合抗原受体修饰的自然杀伤细胞/T细胞）过表达SLC1A5等分子后，能增强CAR-NK/T细胞对肿瘤细胞的识别能力，同时提升CAR-NK/T细胞的功能、存活能力以及在体内的持久作用，助力其更有效地对抗肿瘤细胞。
（数据来源：Dhar C et al. Front Cell Neurosci. 2023）
Idactamab是由AstraZeneca PLC研发的一款靶向SLC1A5和DNA的ADC药物。其主要的作用机制是作为SLC1A5的抑制剂，抗体部分靶向ASCT2（SLC1A5），抑制其功能，从而阻断谷氨酰胺依赖性代谢通路，抑制肿瘤生长；偶联的DNA抑制剂可直接损伤肿瘤细胞DNA，增强抗肿瘤效果。用于治疗Acute Myeloid Leukemia（急性髓性白血病）和Advanced Malignant Solid Neoplasm（晚期恶性实体瘤）及Colorectal Cancer（结直肠癌）。于2017年3月29日批准1期临床试验，但目前没有进展。
HuB14-VA-PL2202是由ADC Therapeutics SA研发的一款靶向SLC1A5和TopoⅠ的ADC药物。其主要的作用机制是作为ASCT2抑制剂和TOP1抑制剂。ASCT2抑制剂：靶向肿瘤细胞表面的氨基酸转运蛋白ASCT2（SLC1A5），通过阻断谷氨酰胺等关键营养物质的摄取，抑制肿瘤细胞的代谢重编程和增殖。TOP1抑制剂：通过释放拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂，干扰DNA复制与修复，诱导肿瘤细胞DNA损伤及凋亡。该药物的设计结合了靶向代谢通路（ASCT2）与DNA损伤修复（TOP1）的双重抗肿瘤策略，主要用于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤（如急性髓系白血病、淋巴瘤）。目前处于临床前阶段。
（数据来源：Danilo Cucchi et al. Cancer Research . 2025）
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