MMP9的表达分布

MMP9主要表达在朗格汉斯细胞、巨噬细胞、霍夫鲍尔细胞中，在正常生理状态下，中性粒细胞是MMP9的主要来源，在机体的天然免疫反应中发挥重要作用。

（数据来源 uniprot）

MMP9的结构

MMP9是一种分泌型蛋白，作为一种前酶被合成，然后以一种前MMP9-9酶的形式转移到细胞外环境。活化的MMP-9是由蛋白酶介导的MMP-9前体酶的裂解产生的。MMP-3是通过去除N端前肽区从而激活MMP-9的蛋白酶的一个例子。N端前肽的去除显著破坏了MMP的潜伏性。

（数据来源 Wang Y, et al. Biomed Pharmacother. 2024）

MMP-9基因位于染色体20q13.12上，包含13个外显子和12个内含子。该蛋白由以下结构域组成：信号肽域、前肽区、催化域、血红素结合蛋白样域和铰链区。

信号肽（Signal Peptide）：在蛋白质合成时引导其进入内质网，随后被切除，不存在于成熟蛋白质中。

前肽域（Propeptide Domain）：包含一个高度保守的“半胱氨酸开关”序列（PRCGVPDV）。这个域的作用是维持酶的非活性状态（酶原）。其中的半胱氨酸残基与催化锌离子配位结合，阻止底物进入活性中心。当该域被外界蛋白酶（如胰蛋白酶、纤溶酶）或通过化学修饰（如有机汞试剂）破坏后，MMP9就会被激活。

催化域（Catalytic Domain）：包含MMP家族高度保守的锌离子结合位点（HEXXHXXGXXH motif），这是催化活性的核心。还有一个结构性的锌离子和钙离子，用于稳定催化域的三维结构。负责底物蛋白质的水解切割。

铰链区（Hinge Region / Linker Peptide）：一段柔性的肽链，连接催化域和hemopexin域。允许两个域之间发生相对运动，对于识别某些大分子底物和特异性非常重要。

血红素结合蛋白样域（PEX Domain）：一个由四个blades组成的β-螺旋桨状结构。这个域不直接参与催化，但可识别特异性底物（如天然型IV型胶原）。与组织抑制剂TIMPs结合（尤其是TIMP-1）。与细胞表面受体（如CD44）相互作用，介导细胞定位和功能。

（数据来源 Alphafold）

MMP9的信号转导

MMP9的表达受到多种转录因子的调控，如激活蛋白1（AP-1）、核因子-κB（NF-κB）、特异性蛋白1（SP-1）等。这些转录因子可结合到MMP9基因启动子区域，启动转录过程，促进其表达。在炎症反应中，NF-κB被激活后可诱导MMP9的表达，从而参与炎症相关的组织重塑和细胞迁移。MMP9通过降解细胞外基质成分，释放出多种生物活性分子，如生长因子、细胞因子和趋化因子等，这些分子能够激活下游的信号通路，如MAPK/ERK、PI3K/AKT、FAK等，进而调节细胞的增殖、迁移、侵袭和存活等生物学行为。

（数据来源 Wang Y, et al. Biomed Pharmacother. 2024）

MMP9的靶向治疗

抗癌治疗的一个有吸引力的靶点。然而，一方面，MMP9的表达、合成和激活调节机制非常复杂，决定了这种酶的特异性、通常相互矛盾的作用，另一方面与MMP家族其他成员的高度同源性，使得开发有效和安全的MMP9抑制剂作为抗癌药物极其困难。

Andecaliximab是一种靶向MMP9的IgG4单克隆抗体，用于治疗进行性纤维性骨化症（FOP）和非遗传性异位骨化（NHHO），他们目前处于临床研究阶段。

在FOP中，MMP9是一种关键酶，它会在炎症组织中释放Activin-A的长形式。Activin-A 随后会与突变型ALK2受体结合，导致HO形成。在小鼠FOP模型中的研究表明，阻断MMP9的活性可以显著抑制HO的形成。Andecaliximab是MMP9的强效和特异性抑制剂。

在NHHO中，MMP9在创伤和炎症部位高度表达，是局部组织中释放骨形态发生蛋白（BMP）配体的关键酶。BMP配体（例如BMP 2、4、6）随后会与野生型ALK2受体结合，导致HO形成。āshibio在创伤诱导性HO的小鼠模型中进行的研究表明，MMP9抑制会导致HO显著减少。

（数据来源 ashibio官网）

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