分化簇24（CD24）是一种黏蛋白样高度糖基化分子，已被广泛研究作为多种实体瘤中的癌症干细胞标志物。CD24通过与Siglec-10（小鼠中为Siglec-G）结合，触发ITIM依赖性招募抑制性磷酸酶SHP-1和SHP-2，并启动下游抑制性信号通路，来抑制巨噬细胞介导的吞噬作用。这种CD24-Siglec轴在功能上与经典的髓系检查点CD47-SIRPα趋同，后者同样通过共享的抗吞噬信号通路传递“不要吃我”的信号，从而促进巨噬细胞丰富的实体瘤的免疫逃逸。CD24在肿瘤微环境（TME）中肿瘤固有可塑性与髓系驱动的免疫抑制之间发挥着关键作用。

（数据来源 Zhou W, et al. Front Immunol. 2026）

CD24的表达分布和结构

CD24主要在包括造血细胞（如T细胞、B细胞、髓系细胞、树突状细胞和巨噬细胞）和非造血细胞（如角质细胞、肌纤维、神经元、肾小管上皮细胞）在内的多种细胞表面表达。在实体瘤中，CD24经常上调，并且在不同癌症类型以及单个肿瘤内部表现出显著的异质性。

CD24是人类的一种蛋白质，最初以含有80个残基的前体蛋白形式产生。在C端糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定序列和N端信号序列被切割后，会产生含有32个残基的成熟肽段。

（数据来源 uniprot）

CD24在癌症中的信号通路和调控

多种癌症相关的信号通路在CD24表达发生变化时会被激活。CD24介导的信号通路主要有包括Wnt/β-catenin，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），Src或PI3K/Akt激酶，以及Notch和Hedgehog通路。

Wnt/β-catenin信号通路：CD24可能激活β-catenin与Wnt通路相互作用，并诱导β-catenin易位至细胞核。在乳腺癌中已被证明，β-catenin可通过下调CD24的表达来抑制肿瘤免疫逃逸。并且在非转化的人乳腺上皮细胞系MCF-10A中，CD24被鉴定为Wnt信号通路的转录靶点。Notch和Wnt/β-catenin信号通路在激活表达CD24的肝癌干细胞中发挥重要作用。

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路：CD24已被证明会影响B细胞和癌细胞中关键组分的磷酸化和活性。Agrawal等人证明，CD24表达与胆管癌中磷酸化MAPK呈负相关，结直肠癌（CRC）中ERK1/2通路被激活，且MEK1/2抑制剂可阻断CD24诱导的增殖。细胞增殖伴随着Raf-1（ERK1/2的上游激活因子）、ERK1/2和p38 MAPK活性的升高。在CSC中，MAPK通路的激活会导致癌干细胞样表型的促进和肿瘤潜能的维持。因此，CD24通过激活MAPK通路间接介导了这些细胞的维持，这表明CD24与该通路的关联可能揭示了调节CRC增殖的新机制。

PI3K/Akt mTOR信号通路：CD24通过PI3K/Akt mTOR信号通路影响上皮-间质转化（EMT）信号级联。卵巢癌中CD24诱导的增殖和侵袭性依赖于PI3K/Akt、NF-κB和ERK的激活。CD24通过激活Src影响STAT3的磷酸化并改变STAT3依赖性基因的表达。此外，CD24的抑制抑制了肿瘤的生长，这与针对mTOR、PI3K/Akt通路和STAT3的治疗效果相同。

Notch信号通路：Notch信号通路的激活对于维持乳腺癌中CD44+/CD24−/低肿瘤起始细胞是必要的。此外，CD24的敲低导致Notch1表达降低，从而降低了癌干细胞特性以及上皮-间质转化。Notch1在肝细胞癌（HCC）细胞及其相邻样本中的表达与CD24表达呈正相关，CD24与Notch1相关信号通路之间的相互作用可能构成一种潜在的调控机制，参与HCC的发病机制。

Hedgehog信号通路：激活Hedgehog（Hh）信号通路会导致体外或转基因模型中产生癌细胞。阻断Hh信号通路与体外CD24表达显著下调相关。此外，CD24还可以通过抑制STAT1来影响Hedgehog信号通路，从而导致乳腺癌细胞中SHH（Sonic Hedgehog）转录的下调。

（数据来源 Yang Y, et al. Cell Commun Signal. 2023）

CD24在肿瘤免疫逃逸中的作用

CD24除了在促进肿瘤进展方面发挥直接作用外，还通过与巨噬细胞上Siglec-10的相互作用，成为抗肿瘤免疫的关键调节因子。这种相互作用建立了抑制吞噬作用的“不要吃我”信号，使肿瘤细胞能够逃避固有免疫监视。

作为固有免疫检查点：CD24充当抑制性配体；在许多人类肿瘤中传递Siglec-10依赖性抑制信号。阻断它可增强吞噬作用并抑制肿瘤。

作为调理靶点：CD24抗体通过Fc介导的调理作用促进吞噬作用，如双特异性抗体（如靶向CD24和CD47的抗体），但在某些情况下，单特异性抗体不诱导疗效，提示机制因肿瘤微环境而异。除了巨噬细胞，CD24还招募肿瘤中性粒细胞，与树突状细胞浸润相关，并促进M2极化。因此，CD24是一种环境依赖性固有免疫调节剂，通过检查点和调理机制发挥作用。

（数据来源 Yu H, et al. Mol Immunol. 2026）

CD24的靶向治疗

CD24已成为一个引人注目的治疗靶点，因为它具有双重功能，既可作为固有免疫检查点（通过CD24- Siglec-10轴），也可作为致癌信号的细胞内驱动因子。目前，针对CD24的多种治疗策略正在研究中，跨越临床开发的多个阶段。

（数据来源 Yu H, et al. Mol Immunol. 2026）

PHST-001是一种靶向CD24的巨噬细胞免疫检查点抑制剂，旨在克服肿瘤微环境中的免疫抑制，并恢复免疫识别以攻击癌症。通过强效阻断CD24-Siglec10的相互作用，PHST001使巨噬细胞能够吞噬癌细胞，从而引发强烈的免疫反应。PHST001 在实体瘤模型中表现出强效的单药疗效，优于其他巨噬细胞免疫检查点抑制剂。Pheast正在开展一项针对晚期实体瘤患者的PHST001的I期临床试验（NCT06840886）。该研究旨在评估安全性、药代动力学以及抗肿瘤活性的早期迹象，目标是确定推荐的II期剂量。PHST001的耐受性良好，除中性粒细胞减少症（无中性粒细胞减少症与临床并发症相关，且持续时间短）外，大多数TRAE为1/2级，并且有一种剂量限制性毒性，即发热性中性粒细胞减少症（发热当天消退，中性粒细胞减少症在48小时内消退）。未发生导致治疗停止或死亡的TRAE。PHST001治疗显示了临床活动的初始信号，45例患者中21例疾病稳定，6例肿瘤缩小。PHST001的药代动力学特征是有利的和线性的，剂量与暴露的增加成比例；较高的PHST001剂量与较高的CD24占用率和免疫激活相关。评估较高剂量的PHST001有望改善肿瘤中的CD24阻断，并且PHST001与化疗的联合可能改善巨噬细胞对化疗应激肿瘤细胞的吞噬作用。

（数据来源 pheast官网）

ATG-031是一种德琪医药开发的一种靶向CD24的单克隆抗体，ATG-031阻断CD24可增强巨噬细胞介导的癌细胞吞噬作用，并使M2巨噬细胞向抗肿瘤M1亚型极化。它开展了一项针对晚期实体瘤或B-NHL患者的ATG-031多中心、开放标签I期研究。该研究设计包括剂量递增阶段和剂量扩展阶段，将纳入晚期实体瘤（即首选肿瘤类型）或复发/难治性（R/R）B-NHL患者。本研究的主要目标是评估ATG-031的安全性与耐受性，并确定ATG-031的RP2D（推荐II期剂量）。

（数据来源 德琪医药官网）

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