LTA是一种淋巴毒素，又称为肿瘤坏死因子-β（TNF-β），是肿瘤坏死因子配体超家族成员，淋巴毒素由淋巴细胞产生，在体内外对广泛的肿瘤细胞具有细胞毒性。LTα是一种在活化的B细胞和T细胞（Th1、Th17）上瞬时表达的细胞因子，与类风湿关节炎（RA）发病机制有关。

（数据来源 uniprot）

LTA的结构和受体

LTA是一种分泌蛋白，由205个氨基酸组成，LTA通过非共价结合LT-β亚单位实现膜定位。其三级结构呈现典型的TNF家族“甜甜圈”状拓扑构型，具备高度保守的受体结合位点。 

（数据来Alphafold）

肿瘤坏死因子（TNF）和淋巴毒素α（LTα）存在于可溶性同源三聚体中，并与TNF受体（TNFR1和TNFR2）相互作用。TNF受体（TNFRs）的另一个配体是淋巴毒素α亚基同源三聚体（LTα3）。LTα同源三聚体也与herpes病毒进入介质（HVEM）结合，另一个TNF超家族成员TNFSF14也与之结合。

LTα同源三聚体仅以可溶性形式存在，但通过与LTβ（主要为LTα1β2，其次是LTα2β1）形成异源三聚体复合物，也可能作为一种膜结合分子起作用。跨膜LTαβ异源三聚体和LIGHT信号通过不同的LTβR（lymphotoxin beta-receptors）传递，而tmTNF主要与p75 TNFR2相互作用。

TNF的主要作用是免疫调节，TNF通过其受体激活多个信号级联反应，导致炎症、细胞死亡或细胞存活的诱导，并与癌症的发展和进展有关。LTαβ–LTβR信号传导是淋巴结和Peyer’s patch （PP）形成的关键途径。

（数据来源 Gubernatorova EO, et al. Cancers (Basel). 2021）

LTA在疾病中的调控

细胞、巨噬细胞和成纤维细胞均存在于类风湿性关节炎（RA）患者受累关节内。淋巴细胞产生LTα， LTα与TNF平行作用，并激活滑膜成纤维细胞中的NF-κB和其他细胞因子，导致其增殖和促炎细胞因子分泌。LTα还可激活软骨细胞NF-κB和促炎级联反应，导致RA关节软骨基质成分特征丧失。T细胞和基质细胞的累积产生称为TLOs的有组织淋巴样结构，聚集形成生发中心样结构。在RA患者的滑膜中发现了TLOs，并与严重的关节炎症相关。

（数据来源 Hirose T, et al. Inflamm Res. 2018）

LTA是经典霍奇金淋巴瘤（cHL）细胞系中经典和非经典NF-κB自分泌和旁分泌激活的致病因子。除了诱导NF-κB外，LTA还促进JAK2/STAT6信号通路。LTA及其受体TNFRSF14被非经典NF-κB转录激活，形成一个连续的反馈回路。此外，LTA还影响细胞因子、受体、免疫检查点配体和黏附分子的表达，包括CSF2、CD40、PD-L1/PD-L2和VCAM1。与人类造血细胞的单细胞基因活性谱比较表明，LTA诱导的基因局限于淋巴谱系，也主要局限于髓系谱系。因此，LTA维持NF-κB的自分泌激活，影响多个信号通路的激活，并驱动对微环境相互作用和谱系模糊至关重要的基因的表达。这些数据为靶向LTA作为cHL患者的治疗策略提供了坚实的理论基础。

（数据来源 von Hoff L，et al. Blood. 2019）

LTA的靶向治疗

Pateclizumab是一种靶向LTA的单克隆抗体，用于治疗类风湿性关节炎。它是由Genentech/Roche开发的一种免疫调节剂，最高研发阶段是临床2期研究阶段。

Etanercept是一种Fc融合蛋白，包含两个重组TNF-R2可溶性受体，与人IgG1的Fc部分融合。已批准用于强直性脊柱炎、斑块型银屑病、多关节型幼年特发性关节炎、银屑病性关节炎和RA。

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