细胞粘附蛋白4（Nectin-4），也称为脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白4。Nectin-4还与肿瘤生长、血管生成、转移和复发密切相关。由于Nectin-4靶点特异性表达，Nectin-4已成为一种潜在的生物标志物和有希望的癌症治疗靶点。
Nectin-4的表达分布
Nectin-4在胎盘和胚胎中表达，而在成人健康组织（例如，皮肤和膀胱）和细胞中的表达水平较低。
（数据来源 uniprot）
它在恶性肿瘤中高表达，包括膀胱癌、胆管癌、肝细胞癌、乳腺癌，肺腺癌，皮肤癌等疾病。
（数据来源 uniprot）
Nectin-4的结构
Nectin-4由位于第1号染色体q23.3上的PVRL4基因编码，它是一种66 kDa的单次跨膜I型膜蛋白。细胞外结构域具有两个C2型和一个V型免疫球蛋白样（Ig样）结构域，直接参与细胞间粘附。而细胞内部分可以与肌动蛋白结合蛋白afadin相互作用，并参与细胞内信号传导。Nectin-4的C端包含一个保守基序Gly-His-Leu-Val，它可以绑定到afadin的PDZ结构域。
（数据来源 uniprot）
Nectin-4在癌症中的作用
Nectin-4与afadin的PDZ结构域结合。上调的Nectin-4可以与afadin相互作用并通过PI3K/AKT途径激活Rac1，促进肿瘤生长、迁移和上皮间充质转化（EMT）。在缺氧条件下，蛋白水解酶ADAM-17特异性地将Nectin-4切割为细胞外和细胞内片段。细胞内片段被转运到细胞核中，参与DNA修复并促进细胞存活。细胞外片段与血管内皮细胞的Integrin-β结合，并通过PI3K-AKT介导的内皮型一氧化氮合酶（eNOS）途径促进血管生成。此外，细胞外片段通过与CXCR4/CXCL12的相互作用激活淋巴管内皮受体1（LYVE-1）介导的淋巴管生成。Nectin-4它是一种癌症诊断和预后的标志物。
（数据来源 Wang Y, et al. Breast. 2024）
Nectin-4的靶向治疗
靶向Nectin-4的治疗方式主要是抗体药物偶联物（ADC），Enfortumab vedotin（EV）是一种针对Nectin-4的抗体药物偶联物（ADC），已获得FDA批准用于治疗尿路上皮癌。EV是由蛋白酶依赖性连接子将微管破坏剂单甲基auristatin E（MMAE）与抗Nectin-4单克隆抗体（AGS-22M6）形成的复合物。EV与细胞膜上的Nectin-4结合，EV-抗原复合物被内化并通过内体途径运输。在这个过程中，EV首先被多种酶水解，最后完全分解为溶酶体。释放出MMAE，破坏微管，导致细胞因分裂抑制而凋亡。
（数据来源 Li K, et al. Front Oncol. 2024）
9MW 2821它由抗Nectin-4抗体（MW282）、连接器（IDconnect）和MMAE组成。IDconnect是一种新型的硫醚连接器，可交联Fab和铰链区域，从而实现MMAE更牢固的附着。IDconnect的设计是9MW2821的优势所在，它显示出循环中非靶向药物量的减少和肝脏毒性的降低。与EV相比，9MW2821具有均匀的药物-抗体比例（DAR），并且在临床前试验中显示出更好的抗肿瘤效果和较少的副作用。
ADRX-0706和BAT8007也是针对Nectin-4的ADC。ADRX-0706的DAR为8（ADC的DAR通常为2-4），导致肿瘤局部区域的药物浓度大大增加。因此，使用高DAR获得的治疗效果应受到更多关注。ADRX-0706的临床试验正在特定晚期实体瘤患者中进行，包括尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、NSCLC和胰腺癌（NCT06036121）。
Nectin-4的抗体药物偶联物（ADC）还可与其他治疗方式联合治疗，例如与化疗，内分泌治疗，放疗，免疫检查点，以及其他的ADC药物的联合治疗。
（数据来源 Wang Y, et al. Breast. 2024）
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