神经源性位点Notch同源蛋白1（Notch1），又称为TAN1，作为膜结合配体Jagged-1 (JAG1)、Jagged-2（JAG2）和Delta-1（DLL1）的受体，以调节细胞命运决定。配体通过释放的Notch细胞内结构域（NICD）激活后，它与RBPJ/RBPSUH形成转录激活复合物，并激活增强子分裂位点的基因。影响分化、增殖和凋亡程序的实施。参与血管生成；负调控内皮细胞增殖和迁移及血管生成芽的形成。
（数据来源 Shi Q, et al. Signal Transduct Target Ther. 2024）
Notch1的表达分布
Notch1在细胞中广泛表达，主要表达在星形胶质细胞，内皮细胞，脂肪细胞中，在腺上皮细胞，鳞状上皮细胞，特化上皮细胞，未分化细胞以及免疫细胞（T细胞，B细胞等）中都可见表达。
（数据来源 uniprot）
Notch1的结构和信号通路
Notch1基因位于9q34.3染色体上，编码Notch1蛋白，它是一种I型跨膜蛋白，Notch1受体由一个单跨膜异二聚体组成，分为多个功能域，主要分为三个区域：细胞外域（NECD），负调控区（NRR）；细胞内域（NICD）。
NECD主要由36个连续的表皮生长因子（EGF）样域组成，负责配体结合。
NRR是一个简单但复杂的折叠区域系统，调控受体激活，由三个Lin12/Notch重复（LNRs）组成，空间上保护异二聚化域（HD）。
NICD由一个蛋白质结合RBP-Jκ相关分子（RAM）组成，由两个核定位信号夹着七个ankyrin（ANK）重复。一个转录激活域（TAD）和一个谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸（PEST）域。
PEST域通过多种磷酸信号调节NICD的稳定性和降解，并且WSSSSP模式被E3泛素连接酶识别。
（数据来源 Pozzo F, et al. Cancers . 2022）
配体诱导的信号转导：配体结合的NECD被“拉”向发送信号的细胞（表达配体的细胞），使NRR的三维蛋白质结构展开，暴露HD。附近的ADAM金属蛋白酶在S2位点切割NOTCH1蛋白，残余的TMIC片段在γ-分泌酶的作用下，容易在S3位被切割。释放的NICD现在可以自由地转移到细胞核。
转位后的NICD；通过RAM结构域与DNA结合蛋白RBP-Jκ/CSL互动。进一步招募其他适配器如MAML（Mastermind-like）诱导构象变化，释放RBP-Jκ结合的共抑制因子（SMRT，SKIP，SPEN，HDACs），并被共激活因子（p300，PCAF）取代，以启动靶基因转录。
Notch1通过NECD的EGF重复序列以反平行方式与配体结合。Notch1的配体JAG1、JAG2和Delta-1通过释放的Notch细胞内结构域（NICD）激活后，它与RBPJ/RBPSUH形成转录激活复合物，并激活增强子分裂位点的基因。影响分化、增殖和凋亡程序的实施。
（数据来源 Pozzo F, et al. Cancers . 2022）
癌症中的Notch1信号通路
EMT是一个复杂的过程，上皮细胞发生转变，失去其固有的特性，并采用间充质表型。Notch信号通路在调控EMT中发挥重要作用，是肿瘤细胞获得恶性特性的重要机制。Notch1的激活不仅促进肝细胞癌（HCC）的EMT进程，使其获得类干细胞特性，还显著增强细胞迁移、侵袭及化疗耐药性。Notch1通过直接激活MCAM启动子诱导TNBC细胞发生EMT和化疗耐药。下调Notch1可显著抑制MCAM表达，从而逆转TNBC细胞EMT和顺铂化疗耐药。
（数据来源 Shi Q, et al. Signal Transduct Target Ther. 2024）
Notch信号通路在肿瘤血管生成中的作用：Notch信号级联已被证明在调节肿瘤血管生成中起关键作用。在耐药性非小细胞肺癌（NSCLC）中，Notch1通过上调缺氧诱导因子HIF1α，进一步促进血管内皮生长因子（VEGF）表达，从而刺激血管生成。分化的胶质瘤细胞分泌纤调蛋白（FMOD），通过整合素依赖性途径激活Notch1信号，促进血管生成。
DLL4（Notch配体）在肿瘤微环境中诱导Notch1激活，触发下游靶基因（如Notch调控的锚蛋白重复蛋白NRARP）表达，协同VEGF增强血管生成。
靶向Notch1或其下游通路（如HIF1α-VEGF）可能为抑制肿瘤血管生成提供新策略。
Notch1的靶向治疗
针对Notch1的靶向治疗主要是靶向Notch1的信号通路，例如，γ-分泌酶抑制剂（GSIs），ADAM抑制剂，针对NOTCH1的单克隆抗体，直接抑制NOTCH1转录因子复合物，SERCA抑制剂等。目前关于Notch1的单克隆抗体研发较少。
（数据来源 Zheng R, et al. Exp Hematol Oncol. 2020）
Brontictuzumab（OMP-52M51）是由OncoMed制药公司开发一种靶向Notch1的单克隆抗体，用于治疗结直肠癌；淋巴瘤；实体瘤。Brontictuzumab可抑制通路激活。OMP-52M51在体外降低了T-ALL细胞株中NOTCH1胞内域的水平，并显著抑制了T-ALL异种移植模型细胞的生长。在Brontictuzumab在多种类型实体瘤患者中的I期临床试验中，ACC患者的疗效结果最好，部分缓解（PR）率为17%，疾病稳定（SD）率为25%（3/12），持续超过6个月。NCT03031691是一项Brontictuzumab联合化疗治疗既往接受过治疗的转移性结直肠癌受试者的研究，2016年，GSK终止了与OncoMed就Brontictuzumab的合作，相关权益回归OncoMed，后续由Mereo BioPharma接手。目前暂无该药物的最新进展。
（数据来源 clinicaltrials）
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