糖蛋白A重复优势蛋白（glycoprotein-A repetitions predominant，GARP）又称为LRRC32，是潜在转化生长因子β1（LTGF-β1）的对接受体，表达于血小板及多类细胞表面。GARP通过与LTGF-β1结合形成GARP-LTGF-β1复合物，进而促进成熟TGF-β1的分泌和活化，成为TGF-β1成熟释放的重要途径之一。

（数据来源 Metelli A, et al. J Hematol Oncol. 2018）

LRRC32的表达分布

LRRC32主要表达在滋养层细胞，内皮细胞，星状细胞，壁细胞中，在活化的调节性T细胞（Tregs）表面LRRC32高表达，是控制Tregs免疫抑制功能的关键分子。

（数据来源 uniprot）

LRRC32的结构

GARP是一种由662个氨基酸组成的分子量为72 kDa 的I型跨膜蛋白。其结构由三个区域组成：含亮氨酸富集重复的细胞外结构域；疏水跨膜结构域；以及由15个氨基酸残基组成的胞质尾部。GARP的细胞外部分包含20个LRR基序，由富含脯氨酸的区域分为两组，并有一个C端LRR。两个半胱氨酸（位置192和331，分别为第7个和第12个LRR）负责GARP和LAP在LTGF-β中的两个二硫键。

（数据来源 Bouchard A, et al. Biology (Basel). 2021）

LRRC32的功能

GARP作为受体，与无生物活性的潜伏转化生长因子β（LTGF-β）高亲和力结合，形成GARP/LTGF-β复合物。活性TGF-β的释放主要有两种方式，蛋白酶非依赖性和蛋白酶依赖性。

蛋白酶非依赖性：Treg表面的αVβ8整合素与GARP/LTGF-β复合物结合，通过构象变化直接释放出有生物活性的TGF-β。

蛋白酶依赖性：整合素招募的金属蛋白酶或丝氨酸蛋白酶将LAP从复合物上切割下来，从而释放TGF-β。

细胞膜上的GARP可以被蛋白酶切割下来，形成可溶性GARP（sGARP）。整个GARP/LTGF-β复合物也能通过蛋白酶的作用被释放到细胞外环境中。

（数据来源 Zimmer N, et al. Front Immunol. 2022）

LRRC32的靶向治疗

Livmoniplimab（ABBV-151）是一种设计用于结合GARP-TGF-β1复合物的单克隆抗体，目前正用于治疗实体瘤，包括非小细胞肺癌（NSCLC）和肝细胞癌（HCC）。该药物由Abbive和阿根赛公司合作研发，Livmoniplimab结合调节性T细胞表面的GARP-TGF-β1复合物（Tregs）。结合 GARP-TGF-β1复合物后，Livmoniplimab抑制活性TGF-β1的释放。TGF-β1信号通路的抑制可能通过帮助恢复肿瘤内效应CD8+T细胞的激活、增殖和浸润，增强对PD-1抗体的应答。ABBV-151与ABBV-181正在进行临床试验，以评估其对已知可驱动肿瘤生长和进展的信号通路的抑制作用。ABBV-181是一种抗PD1人源化单克隆抗体，正在被开发用于与其他Abbive公司的产品联合用于实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗。

（数据来源 abbive官网）

HLX6018是一种创新型抗GARP/TGF-β1单抗，由复宏汉霖开发，HLX6018能够特异性结合细胞及血小板表面的GARP/TGF-β1复合物，从而阻断GARP介导的TGF-β1成熟释放，进而抑制TGF-β1介导的成纤维细胞的激活、增殖和ECM的分泌，达到治疗纤维化相关疾病的目的。目前已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准在中国开展临床研究，拟用于特发性肺纤维化的治疗，是复宏汉霖在慢性炎症性疾病领域布局的首款创新产品。目前，全球范围内尚无同靶点产品获批上市。

（数据来源 复宏汉霖官网）

DS-1055是一种靶向LRRC32的单克隆抗体，由第一三共株式会社开发，靶向GARP细胞，旨在通过减少活性调控T细胞来增强免疫反应。一项针对无法切除的多发性实体瘤患者的I期临床试验，通过逐步增加DS-1055的给药剂量，评估其安全性、耐受性及有效性等，以确定进一步试验的最大耐受剂量和推荐剂量。

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