血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）又称为CD140a，是一种酪氨酸蛋白激酶（TK），作为PDGFA，PDGFB和PDGFC的细胞表面受体，在胚胎发育，细胞增殖，生存和趋化中起重要作用。大PDGFRα被认为是转移性肿瘤生长、血管生成和扩散的重要因素。它作为酪氨酸激酶抑制剂的靶点，被开发用于治疗各种恶性肿瘤。

PDGFRA的表达分布

PDGFRA主要表达在间质细胞，莱迪希细胞，胶质细胞，成纤维细胞，星状细胞中。约10-15%的胃肠道间质瘤（GIST）中发生PDGFRA突变引起的，它还在胶质母细胞瘤等脑肿，瘤横纹肌样瘤、甲状腺癌中表达。

（数据来源 unprot）

（数据来源 unprot）

PDGFRA的结构

PDGFRA是一种 I 型跨膜蛋白，这些受体的特征包括一个糖基化胞外结构域（由与配体结合的5个免疫球蛋白样模块组成）、一个螺旋跨膜结构域和一个具有酪氨酸激酶活性的胞内区域。当配体（如PDGF）与两个PDGFRA受体结合时，会导致两个受体二聚化（通常是PDGFRA-PDGFRA同源二聚体或PDGFRA-PDGFRB异源二聚体）。

（数据来源 Guérit E, Cell Mol Life Sci. 2021）

（数据来源 Sun Y, et al. Front Oncol. 2022）

PDGFRA的信号通路和在肿瘤中的作用

PDGFR与PDGF配体结合后启动二聚化和磷酸化，从而激活各种下游信号通路，如PI3K/AKT/PKB通路、MAPK/ERK通路、JAK信号转导和STAT途径，Notch途径。

PDGFRA主要在癌细胞中表达，而PDGFRB则在基质细胞和血管周围细胞中发现，PDGFRA表达增加与神经胶质瘤的癌症进展呈正相关。恶性肿瘤细胞经常具有PDGFRA突变，这会导致某些癌症中PDGFRA下游信号通路的慢性激活，例如胃肠道间质瘤（胃肠道间质瘤）。在一些肿瘤中，PDGFs通过各种细胞和分子改变刺激肿瘤生长，如肿瘤微环境中的旁分泌信号，促进EMT和血管生成。

（数据来源 Pandey P, et al. Biomed Pharmacother. 2023）

PDGFRA的靶向治疗

由于抑制PDGFR可抑制癌症增殖、转移、侵袭和血管生成，并提高抗癌药物的抗肿瘤效果。基于PDGFR通路的癌症治疗出现了一些新的治疗策略。

Olaratumab（IMC-3G3）是一种靶向PDGFRA的单克隆抗体，它通过与PDGFRα特异性相互作用发挥作用，防止PDGF配体结合（PDGF-AA、PDGF-CC和PDGF-BB）、抑制PDGFR激活并阻断下游信号传导。在许多肿瘤模型中，Olaratumab下调细胞增殖。基于一项晚期软组织肉瘤的Ib/II期研究结果，于2016年10月在美国首次获得全球批准用于软组织肉瘤的治疗。在这项研究中，Olaratumab联合doxorubicin治疗显示，与doxorubicin单独治疗相比，Olaratumab单抗联合doxorubicin治疗显著延长了11.8个月的中位总生存期。欧洲药品管理局（2016）临时批准其用于治疗不适合手术或放疗的转移性软组织肉瘤患者。目前正在国外进行治疗软组织肉瘤的确证性III期临床试验（NCT02451943）。

（数据来源 Sun Y, et al. Front Oncol. 2022）

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