FZD受体家族是具有七次跨膜结构的受体，在结构上属于G蛋白偶联受体（GPCR）超家族，但其信号传导机制具有非典型性。FZD受体家族包括十个成员（FZD1-FZD10）。FZD通过与Wnt配体的结合激活，Wnt配体调节细胞增殖、分化和极性等关键过程。异常的FZD/Wnt信号通路驱动了肿瘤的发生、进展、转移，并介导治疗抵抗，使其成为肿瘤学中一个备受关注的关键治疗靶点。
FZD的结构
FZD属于F类GPCR，FZD受体家族共享一组对Wnt结合和细胞内信号传输至关重要的共同功能域。这些受体具有共同的结构，包括细胞外富含半胱氨酸的结构域（CRD）、亲水性接头区域、七次跨膜（7TM）结构域和细胞内C末端区域。
胞外富含半胱氨酸结构域（CRD）：FZD受体的标志特征，对于结合Wnt配体至关重要。该结构域由10个形成二硫键的保守半胱氨酸残基稳定，形成与Wnt配体的脂质修饰区域（例如棕榈油酸）相互作用的结构。
七次跨膜（7TM）结构域：它将FZD受体锚定在质膜上，并促进细胞外信号转导为细胞内反应。通过构象变化传递Wnt结合。
细胞内C端区域：包含PDZ结合基序，是招募DVL等信号传导效应子的关键。
（数据来源 Martinez-Marin D, et al. Front Cell Dev Biol. 2025）
FZD的信号通路和调控
FZD受体是Wnt信号通路不可或缺的介质，该通路控制着胚胎发育、组织稳态和疾病进展等关键过程。这些途径大致分为经典Wnt/β-catenin和非经典途径，包括Wnt/Ca2+和PCP途径。
经典Wnt途径
在经典Wnt信号通路中，与FZD和LRP5/6共受体结合的Wnt配体触发DVL与FZD C端结构域的结合。DVL通过TCF/LEF转录因子募集β-catenin破坏复合物，导致β-catenin稳定、细胞核聚集和Wnt靶基因表达。
非经典Wnt途径
在非经典Wnt/PCP信号通路中，与FZD和ROR/Ryk共受体结合的Wnt配体触发FZD-PCP复合物（即Vangl，Prickle，Cels，DVL）的形成。DVL引起小Rho GTP酶活化、细胞骨架重塑和c- jun介导的基因转录。在非经典Wnt/Ca2+信号通路中，与FZD和ROR/Ryk共受体结合的Wnt配体触发了FZD的形成。
（数据来源 Martinez-Marin D, et al. Front Cell Dev Biol. 2025）
FZD的表达和在肿瘤中的作用
FZD1：是中枢神经系统表达的蛋白质之一，与人类神经系统的发育和进化极为密切。它可以发挥神经保护作用。
FZD2：在多种转移性癌细胞系中表达。
FZD3：主要在神经系统，也在多种肿瘤中高表达。
FZD4：血管内皮细胞，多种肿瘤中表达。
FZD5：广泛表达于多种肿瘤。
FZD6：多种肿瘤中表达，尤其与非经典Wnt/PCP通路相关。
FZD7：多种癌症中高表达，尤其在干细胞中。
FZD8：与FZD5高度相似，在多种肿瘤中表达。
FZD9：基因主要在大脑、肌肉、睾丸、眼睛、骨骼肌和肾脏组织中表达，在维持血液、皮肤和肠道中干细胞群的稳定生长和分化中发挥着至关重要的作用。
FZD10：在几乎所有正常发育的健全组织中都不存在，因此FZD10的高肿瘤特异性使其成为潜在的高度敏感的肿瘤标志物。FZD10表达的增加可能成为人类肿瘤诊断和恶性肿瘤判定的重要指标。
（数据来源 Liu HY, et al. Acta Pharmacol Sin. 2024）
肿瘤微环境（TME）有助于Wnt配体的生物利用度、FZD受体的定位以及下游受体的信号转导。细胞外基质（ECM）成分与Wnt结合，促进配体呈递，并稳定Wnt- fzd相互作用。ECM调节FZD受体聚集和细胞内运输，从而增强Wnt信号通路。缺氧的肿瘤微环境能够刺激FZD受体和Wnt 配体的过度表达。TME中存在的生长因子会协同增强Wnt/FZD信号传导，以促进肿瘤生长和转移。TME中的成纤维细胞和巨噬细胞能够分泌Wnt配体和ECM成分，进一步促进FZD信号传导。
（数据来源 Martinez-Marin D, et al. Front Cell Dev Biol. 2025）
FZD的靶向治疗
FZD受体因其在调节Wnt信号通路中发挥重要作用而成为有吸引力的治疗靶点，而Wnt信号通路在癌症中常发生失调。异常的FZD信号传导有助于肿瘤的发生、进展、转移和治疗抵抗，使这些受体成为肿瘤学的关键干预点。
针对FZD受体的治疗方法包括单克隆抗体、小分子抑制剂、诱饵受体、基于RNA的疗法和新兴的基因编辑技术。
（数据来源 Martinez-Marin D, et al. Front Cell Dev Biol. 2025）
Tabituximab（OTSA101，ONC-005）是一种靶向FZD10的单克隆抗体，由OncoTherapy Science 公司开发，OTSA101在日本针对滑膜肉瘤的I期临床试验已顺利完成。同时，放射性同位素标记的OTSA101在难治性、复发性或晚期滑膜肉瘤患者中的安全性和耐受性也已得到确认。
Vantictumab是一种靶向FZD的全人源化单克隆抗体，可与某些FZD受体结合并抑制Wnt信号通路。
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