大麻素受体（CNR1）又称为CB1，CBR；是一种内源性大麻素（eCBs）的G蛋白偶联受体（GPCR），在疼痛、焦虑、认知障碍、精神障碍和代谢性疾病等疾病中具有治疗潜力。

（数据来源 Tian L, et al. Pharmacol Ther. 2025）

CNR1的表达分布

CNR1主要表达在抑制性神经元、支持细胞、兴奋性神经元、平滑肌细胞、Ⅱ型肺泡细胞中。

（数据来源 uniprot）

 CNR1的结构和其配体

CNR1是一种7次跨膜蛋白，是一种472个氨基酸的蛋白质，属于GPCRa类家族的α分支。CB1具有典型的A类GPCRs结构，包括7个跨膜（7TM）α-螺旋、3个胞外环（ECL1-3）、3个胞内环（ICL1-3）和一个两亲性螺旋8（H8）。CB1的N端，特别是残基99-112aa，形成一个V形的环，插入到配体结合口袋中，充当一个塞子，限制来自细胞外的接触。CB1的ECL2区域由21个残基组成，具有一个复杂的结构，其中4个特异的残基（268-271aa）延伸到结合口袋。这些残基对配体相互作用是必需的，ECL2中的两个半胱氨酸残基（C257和C264）对CB1的功能是必需的。ECL2的构象通过环内二硫键（C257-C264）稳定，这一特征也在LPA1和S1P1受体中观察到。与大多数A类GPCRs不同，这些脂质受体结构的在ECL2和螺旋III之间没有典型的保守的二硫键。

（数据来源 Tian L, et al. Pharmacol Ther. 2025）

 CNR1的信号通路和调控

GPCRs主要通过与异源三聚体G蛋白和抑制蛋白的相互作用，协调不同的下游通路，在将细胞外信号传递到细胞质中至关重要。G蛋白复合物由三个亚单位构成：Gα、Gβ和Gγ。Gα亚基可分为4个家族：Gαs（刺激性）、Gαi/o（抑制性）、Gαq/11（激活磷脂酶C）和Gα12/13（调节细胞骨架重塑）。

CB1主要与Gαi/o蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，减少环磷酸腺苷（cAMP）在中枢神经系统（CNS）和外周突触中的积累。CB1的激活触发了丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）的磷酸化和激活，包括ERK1/2，c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38 MAPK。

磷酸化的CB1受体也可以招募β-arrestin2蛋白，从而促进受体脱敏、内化和信号复合物的形成。β-arrestin2主要终止G蛋白信号传导和促进受体内吞作用，而β-arrestin1对于激活MAPK信号级联和调节基因表达至关重要。这两种β-抑制蛋白都参与ERK1/2的激活，强调了它们在CB1受体介导的信号传导中的互补作用。

（数据来源 Tian L, et al. Pharmacol Ther. 2025）

CNR1的靶向治疗

目前靶向CNR1的治疗方式主要是小分子药物，目前只有一种单克隆抗体进入临床研究阶段。

Nimacimab是一种Skye Bioscience开发的靶向CNR1的单克隆抗体，用于治疗肥胖，糖尿病肾病，非酒精性脂肪性肝炎，慢性肾病。Skye正在进行一项针对肥胖的nimacimab的2期临床试验（ClinicalTrials.gov：NCT06577090），nimacimab是一种外周抑制CB1的阴性变构调节抗体。该研究还评估了nimacimab和GLP-1R激动剂（Wegovy®）的联合治疗。Skye预计将在2025年第三季度末/第四季度初报告其第二阶段研究的收入数据。

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