肾上腺髓质素（ADM）是一种肽激素，是一种强效血管舒张剂；正常组织中，ADM在调节血压、血管生成和免疫调节中起着关键作用；ADM在调节肿瘤微环境中的免疫逃逸和血管生成中也发挥重要作用，促进肿瘤细胞增殖、抵抗凋亡、适应缺氧环境以及参与化疗耐药过程。靶向ADM具有抑制肿瘤生长和克服耐药的潜力。

ADM的表达分布

ADM其在全身广泛分布，包括心血管系统、肺、肾、中枢神经系统和胃肠道。在正常生理条件下，ADM主要表达于内皮细胞、平滑肌细胞和多种上皮细胞，维持基础血管张力、组织灌注和细胞稳态。

（数据来源 uniprot）

ADM的结构和受体

ADM基因位于人类第11号染色体，它的前体是一种185个氨基酸组成的分泌蛋白，通过酶切加工，最终通过C端酰胺化形成具有生物活性的成熟分子，形成一种由52个氨基酸组成的多肽激素。ADM的生物效应通过结合由降糖素受体样受体（CRLR）和特定受体活性调节蛋白（RAMPs）组成的受体复合体介导。

ADM的主要生理功能包括血管扩张、调节内皮屏障功能、免疫调节以及调节液体和电解质平衡。

血管舒张：通过激活腺苷酸环化酶增加cAMP，以及通过PI3K/AKT通路激活内皮型一氧化氮合酶增加NO，共同导致血管平滑肌松弛，降低血压。

维持内皮屏障功能：通过cAMP-PKA/Epac-Rap1信号通路，增强内皮细胞间的紧密连接和粘附连接（如上调VE-cadherin），减少血管渗漏，具有抗炎和抗凋亡作用。

免疫调节：促进巨噬细胞从促炎的M1型向抗炎的M2型极化。抑制TNF-α、IL-1β等促炎细胞因子的产生。

调节水电解质平衡：在中枢神经系统和肾上腺，通过抑制促肾上腺皮质激素和醛固酮的分泌，减少钠重吸收，参与体液平衡的调控。

（数据来源 Li H, et al. Int J Mol Sci. 2025）

ADM在肿瘤中的作用

ADM在多种肿瘤细胞系和实体肿瘤中异常过度表达，在促进肿瘤血管新生和刺激细胞增殖方面发挥重要作用。ADM通过激活PI3K/AKT、MAPK/ERK等多条信号通路，直接促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡，并增强其侵袭和迁移能力。ADM通过影响肿瘤浸润免疫细胞的功能来调节免疫反应，从而促进肿瘤规避免疫监测并促进肿瘤生长。ADM在缺氧条件下通过缺氧诱导因子-1（HIF-1）途径显著上调，表明ADM在肿瘤适应缺氧环境中起关键作用。ADM驱动肿瘤血管生成，不仅通过上调VEGF等因子刺激新生血管，还参与血管结构的“正常化”，为肿瘤提供血液供应，并促进化疗耐药。

（数据来源 Li H, et al. Int J Mol Sci. 2025）

ADM靶向治疗

Enibarcimab（Adrecizumab）是Adrenomed开发的一种临床阶段的首创抗体。Enibarcimab靶向血管保护肽ADM，这是一种调节血管完整性的重要物质，用于治疗与血管渗漏、充血和休克增加相关的危及生命的疾病,目前的先导适应症是败血性休克。在败血症中，会产生更多ADM以抵消内皮屏障功能的丧失，但随着内皮屏障因系统性免疫失调而变得更透气，更多ADM进入血管外空间，作用于血管平滑肌细胞（VSMC），可能引发松弛，进而促成休克和器官衰竭。使用Enibarcimab与ADM结合会导致循环中ADM浓度迅速且持续上升。大型ADM-Enibarcimab单抗复合体功能正常，保持在循环内。因此，ADM继续作用于内皮，通过恢复细胞间通常调节分子运输和泄漏的内皮细胞连接，促进内皮屏障的稳定性。已在健康志愿者中开展了两项一级临床试验（NCT02991508、NCT03083171），以及一项患者概念验证二期临床试验（AdrenOSS-2;NCT03085758）。

（数据来源 adrenomed官网）

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