炭疽毒素（AT）由三种蛋白质组成：保护抗原（PA，83 kDa）、致死因子（LF，90 kDa）和水肿因子（EF，89 kDa）。保护性抗原（PA）是组成炭疽毒素的三种蛋白质之一；它介导与宿主细胞的结合并将水肿因子（EF）和致死因子（LF）转运到宿主细胞质中。LF和PA的组合生成致命毒素（LT），而PA与EF结合则构成水肿毒素（ET）。LT和ET导致炭疽病及其相关症状。

PA的结构和其受体

PA是一种膜蛋白，由764个氨基酸组成，PA由四个结构域（Domain 1-4）构成，呈现独特的折叠模式：Domain 1负责与细胞受体结合，含肝素结合基序，决定宿主细胞靶向性；Domain 2含蛋白酶切割位点，被宿主furin蛋白酶识别切割后激活；Domain 3形成七聚体化核心，诱导寡聚化并插入细胞膜；Domain 4构成跨膜通道，为毒性因子转运提供路径。

在生理条件下，PA主要以八聚体形式存在。八聚体在血清中更加稳定（因此，在与LF结合时对巨噬细胞更具细胞毒性）。

（数据来源 protter）

（数据来源 Jiang J,et al. Nature. 2015）

PA的活化机制

炭疽毒素保护抗原（PA）由furin酶切割，从而能够与两种已知的细胞表面受体结合，肿瘤内皮标志物8（TEM8或ANTXR1）或毛细血管形态发生基因2（CMG2或ANTXR2）。PA发生寡聚化，并使炭疽毒素的两个效应分子，致死因子（LF）和水肿因子（EF）与PA寡聚体结合。若PA形成八聚体，则最多四个效应分子可结合在PA分子交点处，并通过受体介导的内吞作用进入细胞内部；内质网液泡酸化后，PA形成孔道；LF和EF部分展开，其未折叠的N端通过棘轮机制被拉入孔道中。未折叠的LF和EF在细胞质中重新折叠，并发挥其酶活性功能。EF催化胞质cAMP的生成，而LF则能切割多种由生长因子激活的蛋白激酶激酶以及Nlrp1。

（数据来源 Bachran C, et al.Toxins. 2016）

PA在癌症治疗中的作用

炭疽毒素的保护性抗原（PA）可被突变，使其含有肿瘤特异性蛋白酶（如基质金属蛋白酶MMPs和尿激酶型纤溶原激活剂uPA）的限制位点。在肿瘤环境中，MMPs或uPA会切割突变后的PA，活化的63-kDa PA片段与靶标受体（ANTXR1或ANTXR2）结合，并组装成寡聚体。炭疽毒素致死因子（LF）或融合蛋白（含LF的N端及其他蛋白质毒素或酶）可与PA寡聚体结合。该复合物通过内吞作用进入细胞，内体内的低pH环境促使PA寡聚体形成孔道。LF或LF-毒素融合蛋白发生折叠并转运至癌细胞胞质中。LF可切割促有丝分裂蛋白激酶激酶，干扰细胞信号传导。将蛋白质毒素递送至癌细胞后，可干扰蛋白质合成、诱导DNA损伤并引发细胞凋亡。除了使用突变PA外，还可通过将PA与EGF或HER2配体进行基因融合，将其重定向至肿瘤特异性受体，例如表皮生长因子受体（EGFR）或人表皮生长因子受体2（HER2）。在这种情况下，激活由furin介导，不需要特定的肿瘤特异性蛋白酶。LF或LFn毒素融合物的递送方式也类似。

（数据来源 Bachran C, et al.Toxins. 2016）

PA的靶向治疗

Obiltoxaximab（ANTHIM®）是一种靶向PA的单克隆抗体，由Elusys开发，适用于成人和儿童患者，治疗由Bacillus anthracis引起的吸入性炭疽，需与适当的抗菌药物联合使用。ANTHIM适用于当没有替代疗法或不适用时，预防由B. anthracis引起的吸入性炭疽。Obiltoxaximab于2016年获得FDA的商业使用许可，并于2020年获得加拿大卫生部的许可。

（数据来源 Kusum K, et al. Biomedicines. 2023）

Raxibacumab是一种靶向PA的单克隆抗体，通过阻断炭疽毒素的活性提供了一种额外的作用机制，而该毒素在疾病进展中起着关键作用。Raxibacumab疗效仅基于五项吸入性炭疽动物模型研究，这些研究表明，该药物在与抗生素联合使用和单独使用时均能提高存活率。其安全性已在326名健康成年志愿者中使用推荐剂量进行评估。最常报告的不良反应（≥1.5%）包括皮疹、四肢（手臂和腿部）疼痛、瘙痒和嗜睡。

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