DPEP家族是二肽酶家族的重要成员之一，主要通过水解二肽参与关键的生理过程。在健康人体内，DPEP3的表达几乎仅局限于睾丸，但在多种癌症中，DPEP3的表达会异常上调。有研究发现DPEP3缺乏二肽酶活性，确切生物学功能仍在研究中。目前，有研究表明DPEP3可能在生殖、肿瘤及炎症等相关方面发挥调控作用，因此，DPEP3可能成为多种疾病治疗研究策略的潜在靶点之一。
DPEP二肽酶家族
二肽酶-3（DPEP3）属于膜结合二肽酶家族的一种，该家族共有三个成员，Dipeptidase 1（DPEP1）、Dipeptidase 2（DPEP2）、Dipeptidase 3（DPEP3）。它们主要通过水解二肽参与关键的生理过程，包括参与谷胱甘肽（GSH）、白三烯和脂质代谢；并具有β-内酰胺酶活性和金属酶活性。此外，DPEP家族的三个成员在底物特异性和组织分布上存在较大差异，比如，DPEP2在肺、心和睾丸中的表达水平最高，而DPEP3仅存在于睾丸中。
（数据来源 Wang L, et al.Transl Cancer Res. 2024）
DPEP3的生物结构
DPEP3基因位于第16号染色体（16q22.1），共编码488个氨基酸（aa）。由前35个氨基酸残基组成的初始疏水区域被称为信号肽（SSP），36aa至463aa的区域是该基因的主链，含有一个与天冬酰胺相连的N-糖基化位点、三个二硫键位点，其中434氨基酸位点上的二硫键可将两个DPEP3单体连接形成二聚体的结构。此外，DPEP3羧基端的GPI位点能够确保其锚定在细胞外膜上。值得注意的是，DPEP3羧基端在GPI锚定后含有一段延伸的疏水氨基酸序列，作为前肽（464aa-488aa），通常在DPEP3分子成熟过程中被切除。
根据X射线结构，DPEP3在细胞中通常以同源二聚体形式存在。与同家族中DPEP1的结构类似，DPEP3单体由三硫磷酸异构酶（TIM）（β/α）8桶状结构折叠组成，活性位点位于桶体中心。二级结构由两条分子内二硫键稳定：一键连接β链β2（Cys 146）与β4（Cys 225），二链连接β6（Cys 297）与β7（Cys 329）。总体来看，截断后的DPEP3（78–437）与DPEP1（17–385）具有49%的序列同一性，表明这两种酶具有高度的结构保守性。
（数据来源 Hayashi K, et al. J Struct Biol. 2020）
DPEP3在癌症中的表达
DPEP3蛋白在正常组织中表达高度受限，其mRNA仅在睾丸组织中表达，但在特定类型的癌症中会出现异常表达。目前研究发现，DPEP3是一个在卵巢癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤等癌症中呈现选择性表达的癌睾抗原，尤其在卵巢癌的肿瘤起始细胞中高表达。
（数据来源 The Human Protein Atlas）
DPEP3在疾病中的研究
DPEP家族是二肽酶家族的重要成员之一，专门用于水解二肽，但有研究发现DPEP3缺乏二肽酶活性，无法水解半胱氨酰双甘氨酸，目前关于DPEP3的确切生物学功能仍在研究中。有实验人员在研究显微外科精索静脉曲张手术后精液代谢变化的过程中发现DPEP3的水平在手术后显著降低，并且与精液质量的改善相一致，这为预测精索静脉曲张显微手术的早期诊断及预后提供了新的线索；此外，有研究者调查了一组癌胚抗原（CTA）的蛋白质在非小细胞肺癌中的表达情况，并且通过RNA测序验证了八个CTA（DPEP3、EZHIP、MAGEA4、MAGEB2、MAGEC2、PAGE1、PRAME和TKTL1）蛋白，并将非小细胞肺癌患者的癌组织进行免疫组化，结果发现，大多数患有非小细胞肺癌疾病的患者体内均能检测到一种或多种CTA的表达，这可能提示DPEP3的存在可能会影响免疫系统在肿瘤组织中的反应；此外，还有报道在类风湿性关节炎的研究中发现，患有类风湿性关节炎的患者结肠细胞中的DPEP3表达较低，这也说明了DPEP3在类风湿性关节炎的研究中具有潜在的作用。
DPEP3的临床药物开发
DPEP3相关的临床研究还只是处于初级阶段，但已经有相关的文献研究探索其在临床应用方面的潜力。SC-003 是一种PBD偶联的抗DPEP3单克隆抗体的药物。在 DPEP3 阳性卵巢癌 PDX（患者来源的异种移植） 模型中，SC-003 已显示出强大的临床前疗效。目前，该研究已报告了一项首次在人体中进行的1期研究结果，结果显示所有患者最终均停止了治疗，其中（n = 47；64%）的患者因疾病进展而停药。其他停药原因包括不良反应（n = 14；19%）、患者退出（n = 7；10%）和研究者决定（n = 6；8%）；50名患者（68%）在研究期间死亡。经进一步评估，所有患者均经历了≥1起不良反应，其中64名（87%）患者经历了≥1起药物相关不良反应。49名（66%）患者经历了≥1起严重不良反应（SAEs）；15名（20%）患者经历了≥1起药物相关SAE。总体而言，最常见的治疗相关不良事件为疲劳（51%）、恶心（51%）、食欲下降（36%）、胸腔积液（35%）、腹痛（34%）和外周水肿（34%）。在诊断性选择的1b期部分（n = 42例可评估患者）中，免疫组化（IHC）检测到的DPEP3表达增加与抗肿瘤活性增强相关。
尽管SC-003在临床前研究中显示出疗效，但在上皮性卵巢癌（EOC）患者中，其缓解率较低且疗效持续时间较短，且在产生一定抗肿瘤活性的剂量下，与显著的毒性反应相关。这一结果清晰地表明，将一个有潜力的靶点转化为成功的药物，面临着巨大的挑战。SC-003的临床探索虽然以失败告终，但它提供了宝贵的经验和数据，为下一代更精确的DPEP3靶向疗法的设计指明了方向。
（数据来源 Hamilton E, et al. Gynecol Oncol. 2020）
我们收集整理一批DPEP3相关抗体序列信息。文档可关注公众号“迈思生物”，号内回复“DPEP3”下载。
