肝细胞生长因子HGF（Hepatocyte Growth Factor）‌ 是一种由间质细胞（如成纤维细胞、肝星状细胞等）分泌的多效性糖蛋白细胞因子，其前体分子是单链的无活性的前体蛋白，需要经由蛋白酶水解后才能形成具有生物活性的二聚体结构。HGF是一种分泌型蛋白‌，主要定位于‌细胞外基质中，它在组织修复、再生、胚胎发育及多种急慢性器官损伤中发挥重要的保护与修复功能。

HGF的基本结构

HGF基因位于第7号染色体（7q21.1），能转录剪切出多个转录本，其中至少有一个编码了无活性的pro pro HGF。然后，在Arg494和Val495之间的裂解过程后，pro pro HGF变成了pro HGF。pro HGF的α链由N端发夹环（HL）组成，附着四个kringle结构域（K1-K4），β链由缺乏蛋白水解活性的丝氨酸蛋白酶同源结构域（SPH）组成。前体形式从间质细胞中分泌出来，并通过Arg-Val位点的蛋白水解裂解激活。活性的HGF由697或692个氨基酸组成，由α链和β链组成的异二聚体。四个kringle结构域构成了α链，而丝氨酸蛋白酶样结构构成了β链（由一条α链（重链，约69 kDa）和一条β链（轻链，约34 kDa）两者通过二硫键连接。

（数据来源 Hamilton E, et al. Gynecol Oncol. 2020）

HGF的生物功能

肝细胞生长因子（HGF）是一种功能广泛的细胞因子，它主要通过与细胞膜上的受体c-Met结合，触发细胞内一系列信号通路，从而在从胚胎发育到组织再生的多种生理和病理过程中发挥关键作用。

1.促进组织再生

这是HGF最经典的功能。在肝、肾、肺、皮肤等多种器官损伤后，HGF的表达会迅速上调，通过促进受损组织中上皮细胞和内皮细胞的增殖、迁移，来促进组织的再生与修复。

2.抗纤维化过程

HGF也是一个功能强大的抗纤维化因子。它主要通过拮抗促纤维化因子TGF-β1的信号、促进胶原等细胞外基质降解，以及通过多种途径直接抑制纤维化进程等机制，在多种器官中发挥抗纤维化作用。

3.抗细胞凋亡

HGF是一种强效的抗凋亡因子，能够通过其受体c-Met激活PI3K/Akt等多个关键的信号通路，从而保护多种细胞（如内皮细胞、肝细胞）免受损伤诱导的凋亡，维持细胞存活

4.促进血管生成

HGF能促进血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，是体内重要的促血管生成因子。一方面HGF直接与血管内皮细胞表面的c-Met受体结合，启动信号级联反应，直接促进血管内皮细胞增殖、迁移及抗凋亡；另一方面，HGF还能通过上调VEGF表达、调节基质重塑等方式来间接促进血管生成。

HGF在疾病中的作用

在多种急慢性器官损伤中，HGF通过促进细胞增殖、抑制凋亡、抗纤维化和促进血管生成等机制，发挥重要的保护与修复功能。

1.在肝脏疾病中，能够显著减轻肝硬化，促进肝功能恢复，在胆管结扎（BDL）的大鼠模型研究中发现连续静脉注射HGF提高了活性肝纤维化和纤维化相关星状细胞的数量，并显著促进了BDL大鼠的肝细胞增殖。

2.在慢性肾衰竭研究中发现，内源性HGF的减少以及TGF-β的增加提高了慢性肾衰竭的易感性。此外，外源性的HGF补充剂对实验动物的急性和慢性肾衰竭具有预防和治疗作用。可以看出，HGF增强了肾脏的内在再生能力，可能是治疗肾病患者的一种治疗策略。

（数据来源 Matsumoto K, et al. Kidney Int. 2001）

3. 在心血管疾病中，能够与其他因子联合治疗，显著增强血管新生，改善心功能。心肌梗死（MI）是心力衰竭的重要原因。目前的治疗方法十分有限，有研究发现由转基因间充质基质细胞（MSC）表达的肝细胞生长因子（HGF）与粒细胞菌落刺激因子（G-CSF）结合，能够表现出协同治疗效果，诱导内皮细胞的增殖，使血管生成显著增强。

4.在肺部疾病的研究中发现，在MCT诱导的肺动脉高压大鼠中转染外源性的HGF基因，两周后经过组织学检查发现，与对照组相比，HGF转染肺的中膜增厚程度显著降低，肺动脉中膜增厚百分比在转染后显著降低，说明在MCT诱导的肺动脉高压大鼠动物模型中，HGF可诱导正常组织修复，预防纤维化重构。

（数据来源 Ono M, et al. Circulation. 2004）

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