杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1（KLRG1），又称为CLEC15A、MAFA、MAFAL，是一种主要在自然杀伤细胞（NK）和T细胞亚群中表达的免疫检查点受体，它下调免疫细胞的活化和增殖，并参与细胞介导的免疫反应。KLRG1最具特征性的抑制功能包括通过自噬诱导免疫细胞死亡或耗竭、抑制细胞毒性和抑制细胞因子产生。KLRG1在自身免疫性疾病、传染病和恶性肿瘤的发病机制和进展中具有关键作用，强调了其作为疾病预测、诊断和预后的有前途的免疫细胞标志物的潜在效用。

KLRG1的表达分布

KLRG1主要表达在NK细胞、粒细胞、T细胞中，在CD8+T细胞中尤为显著，是细胞经历多次抗原刺激、走向终末分化和功能耗竭的关键标志。

（数据来源 unprot）

KLRG1的结构和其受体

KLRG1是一种二型跨膜糖蛋白受体，由195个氨基酸组成，其特征是具有一个细胞外c型凝集素结构域、一个跨膜结构域以及一个用于细胞质免疫受体酪氨酸基抑制结构域（ITIM）的抑制基序。

（数据来源 uniprot）

KLRG1的信号通路和调控

T细胞表面表达的KLRG1与癌细胞或APCs表面表达的钙黏蛋白配体相互作用，促进细胞内ITIM结构域的磷酸化，继而募集酪氨酸蛋白磷酸酶SHIP-1和SHP-2。与PI3K不同，SHIP-1和SHP-2通过将PIP3降解为PIP2来抑制AKT磷酸化，从而减弱mTOR通路的激活，导致T细胞效应功能下降和增殖功能障碍。在HCV感染的CD4+T细胞中，KLRG1表达增加可抑制AKT磷酸化，从而激活转录因子FOXO并增加细胞周期抑制因子p27kip1的表达或直接激活p16ink4a抑制T细胞周期进程。在NK细胞中，KLRG1除了影响AKT通路外，还可以在与钙黏蛋白配体结合后被内化，之后直接与AMPK结合，通过蛋白磷酸酶PP2C阻止AMPK去磷酸化，从而放大AMPK的活性，导致NK细胞功能的丧失。

（数据来源 Zhang Y, et al. Cell Commun Signal. 2024）

KLRG1的靶向治疗

Ulviprubart（ABC008 ）是Abcuro开发的一种同类首次的抗KLRG1抗体，能够选择性清除高细胞毒性T细胞，同时保留naïve、调节性T细胞和中央记忆T细胞。Ulviprubart被设计用于治疗由高细胞毒性T细胞介导的疾病，包括自身免疫性肌肉疾病包涵体肌炎（IBM）、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T- LGLL）和成熟T细胞恶性肿瘤。NCT06450886是一项3期长期扩展（LTE）研究，以确定Ulviprubart（ABC008）在包涵体肌炎受试者中的长期安全性和有效性。

（数据来源 Abcuro官网）

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