蛋白质-谷氨酰胺γ-谷氨酰转移酶2（TGM2）属于转谷氨酰胺酶家族，该家族在多种细胞类型中普遍表达，并参与许多关键的细胞过程，包括细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡。TGM2是一种多功能蛋白，其活性可以分为钙依赖（如转氨酶和脱氨酶）和钙不依赖的（如GTP酶、ATP酶、蛋白激酶和二硫苏糖异构酶）。TGM2在肿瘤发生和发展中发挥重要作用。

（数据来源 Li H, et.al . Biosci Rep. 2024）

TGM2的表达分布

TGM2主要表达在子宫内膜基质细胞、合体滋养细胞、细胞滋养细胞、导管细胞、内皮细胞、心肌细胞、平滑肌细胞中。

（数据来源 unprot）

TGM2的结构和其受体

TGM2是一种分泌蛋白，由687个氨基酸组成，其结构包含N端β-三明治结构域、催化核心（含Cys277-His335-Asp358三联体）及两个C端β-桶状结构域。

N端β-三明治结构域：该结构域可与细胞外基质蛋白（如纤维连接蛋白）结合，帮助TGM2定位于细胞膜及细胞外基质。

催化核心：核心内的催化三联体（Cys277，His335，Asp358） 负责执行酰基转移反应。其活性受钙离子（Ca²⁺）和三磷酸鸟苷（GTP）的严格调控，使TGM2像一个“分子开关”。在细胞内低钙高GTP的环境下，TGM2呈闭合失活状态，主要参与GTP介导的信号转导；当钙离子浓度升高时，酶构象改变，催化位点暴露，从而发挥转酰胺化或脱酰胺化功能。

C端β-桶状结构域：这两个结构域与酶的构象灵活性和调控有关。

（数据来源 Alphafold）

TGM2在癌症中的作用

TGM2的过表达可以促进癌细胞的生长通过多种细胞增殖途径以及抑制细胞凋亡。TGM2直接结合并抑制肿瘤抑制因子p53，从而阻碍caspase-3介导的细胞凋亡并在结直肠癌中诱导肿瘤逃逸。TGM2还抑制JNK/BCL-2通路，从而减轻细胞凋亡。TGM2与KRAS通路中的多个因子相互作用，并与KRAS突变诱导的癌症发展相关。此外，TGM2可以上调Wnt/β-连环蛋白通路，以抑制细胞凋亡和促进肿瘤发生。通常情况下，TGM2的过表达与几个干性标志物的上调有关，包括CD133，SOX2，和β-连环蛋白，从而推动癌症干细胞的自我更新途径。

（数据来源 Li H, et.al . Biosci Rep. 2024）

TGM2的靶向治疗

Zampilimab是一种靶向TGM2的单克隆抗体，由UCB开发，用于治疗如特发性肺纤维化（IDF）和慢性肾病（CAI）等纤维化疾病。NCT04335578是一项多中心、随机、安慰剂对照、研究者盲法、参与者盲法研究，评估Zampilimab在患有慢性移植物损伤的成年肾移植受者中的安全性和耐受性、药代动力学和药效学。目前该药物研究处于终止阶段，未查到最新研究进展信息。

（数据来源 UCB官网）

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