服务支持

迈思生物承担了该研究中关键调节活性蛋白TAFA2的定制开发工作。

（数据来源 项目开发数据）

背景

肝脏损伤是各种肝病的常见病理生理基础，与炎症有关。肝神经调节炎症。然而引发炎症的特定信号以及针对神经治疗炎症的方法仍然未知。

华中科技大学兰培祥组在J Hepatol上发表了一篇名为“Sour neuronal signalling attenuates macrophage-mediated liver injury”的研究。在这项研究中，来自肝脏和腹腔神经节的单细胞测序数据表明，脑肝轴通过分泌TAFA2蛋白增加肝脏IRI，而酸刺激减少了TAFA2的产生和肝脏损伤。体内研究表明，神经元中的TAFA2缺失和特异性敲低减少了肝脏损伤。AFA2与趋化因子C-C基序受体2（CCR2）相互作用并促进巨噬细胞活化，脑-肝轴通过分泌TAFA2蛋白增加肝IRI。结果揭示了一种神经免疫相互作用，其中神经元来源的TAFA2招募CCR2+巨噬细胞到肝脏并引发肝损伤，至少部分地通过神经信号在酸性刺激（即酸性物质的摄入）响应中减少。

研究结果

酸味刺激通过神经通路减轻小鼠肝脏IRI，酸性刺激通过包括舌脑和CG在内的神经系统减轻肝IRI。

对肝脏和腹腔神经节进行单细胞核RNA测序发现，在肝IRI中，神经元特异性基因TAFA2的表达显著上调，而酸味刺激能逆转这种上调。酸性刺激通过减少TAFA2的生成减轻肝脏缺血再灌注损伤。

靶细胞鉴定，流式细胞术检测显示，FLAG标记的TAFA2蛋白特异性结合巨噬细胞，而不结合T细胞或B细胞。表明TAFA2特异性地与巨噬细胞相互作用。酸性刺激在IRI期间减少了肝脏中的巨噬细胞数量，这与单细胞测序数据一致。TAFA2敲低和敲除也抑制了巨噬细胞在IRI期间向 肝脏的浸润。TAFA2激活巨噬细胞并介导肝缺血再灌注损伤。

通过免疫共沉淀-质谱联用（IP-MS）和流式细胞术验证，发现CCR2是TAFA2在巨噬细胞上的功能性受体。TAFA2促进巨噬细胞介导的炎症反应主要依赖于CCR2。TAFA2在野生型BMDMs中诱导了NF-κB通路的激活，该通路促进炎症基因的转录。

临床验证发现酸味刺激减轻肝切除患者的IRI，对照组中有12名患者出现严重肝损伤（ALT >500 U/L），而酸味组无一人发生，表明酸味干预能显著降低术后严重肝损伤的发生率。

总结

酸味刺激（舌部感知）会激活脑VPM神经元，从而抑制腹腔神经节神经元产生TAFA2，减少TAFA2与肝脏巨噬细胞上CCR2的结合，抑制巨噬细胞过度激活与炎症反应，最终减轻肝脏缺血再灌注损伤。研究结果为脑-肝轴提供了证据，并提出了一种利用神经刺激控制肝炎症的新方法。