神经源性基因座缺口同源物蛋白3（Notch3），作为膜结合配体Jagged1、Jagged2和Delta1的受体，调节细胞命运。配体通过释放的缺口细胞内结构域（NICD）激活后，它与RBPJ/RBPSUH形成转录激活因子复合物，并激活分裂位点增强子的基因。影响分化、增殖和细胞凋亡程序。Notch3的突变是导致CADASIL（伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病）的直接原因。

Notch3的表达分布

正常生理状态Notch3主要表达在平滑肌细胞，基底上角质形成细胞，鳞状上皮细胞中。在病理状态下，Notch3的异常高表达常见于多种恶性肿瘤（如胶质瘤、乳腺癌、肾癌、胰腺癌等），并常与肿瘤的恶性进展（增殖、侵袭、转移）和不良预后相关。

（数据来源 uniprot）

Notch3的结构和突变

Notch3包含33个外显子，编码一种叫做Notch3的跨膜蛋白。Notch3蛋白由一个胞外结构域（ECD）和一个胞内结构域（ICD）组成。

EGF重复结构域：ECD包含34个EGFr，其配体结合位点位于EGFr 10-11。每个EGFr结构域包含6个具有保守数量和位置的半胱氨酸，这6个半胱氨酸形成3个二硫化物成对桥，稳定EGFr结构域并有助于蛋白质的三级结构。

LNR结构域：位于EGF样重复序列和跨膜域之间，由3个富含半胱氨酸的LNR模块组成。在受体未被激活时，LNR区域与胞外域的另一部分一起形成“负调控区”（NRR）。

跨膜区：S2位点位于胞外端，当配体结合引起构象变化后，此处被ADAM10/17金属蛋白酶切割。S3位点位于膜内，被γ-分泌酶复合物切割。这次切割是释放具有转录活性的胞内段（NICD）的关键步骤。

胞内域：胞内包含ANK重复序列，RAM结构域，转录激活域（TAD），PEST序列，当发生S2和S3切割后，胞内域（NICD）被释放出来，进入细胞核行使转录调控功能。

Notch3突变绝大多数集中在编码EGF样重复序列的外显子区域，改变半胱氨酸的错义突变（如在EGFr结构域2中发现的p.G111C突变）导致一个不配对的半胱氨酸残基，ScanProsite预测该突变会破坏EGFr结构域内的二硫键形成。

（数据来源 Yuan L, et al. J Adv Res. 2024）

Notch3在疾病中的信号转导

Notch3基因突变是导致CADASIL的直接原因。这是一种遗传性的脑小血管病，主要影响大脑的小动脉。

Notch3受体受到一个复杂的过程的影响，包括裂解和激活步骤。在没有Notch3突变的情况下，Notch3受体与其配体结合。配体结合通过网格蛋白依赖的内吞作用导致N3 TMIC的吞噬。然后，N3ICD将被γ-分泌酶切割并转移到细胞核中，触发后续Notch3靶基因的激活。在缺乏NOCTH3的情况下，RhoA表达下调，导致Rho激酶受到抑制，进而降低肌球蛋白磷酸化。相反，一旦受体，尤其是其胞外结构域发生突变（p.Cys428Ser和p.Cys455 Arg），上述过程就会被破坏，影响配体结合，从而影响信号转导机制。GOM在基底膜的沉积涉及Notch3的积累。ECD （N3ECD）多聚体。突变的Notch3触发这些多聚体的产生，促进它们的细胞内（N3ICD）聚集。当这些聚集物的清除过程受损时，会出现内质网应激、细胞死亡和血管平滑肌细胞（VSMC）异常生长。GOM也可能破坏VSMC功能，可能影响壁内动脉周围引流并导致白质变性。Notch3信号通路通过GOM和RhoA中的LTBP- 1与TGF-β相互作用来调节血管张力，驱动CADASIL病理。

（数据来源 Heidari P, et al. J Headache Pain. 2025）

Notch3靶向治疗

Tarextumab是一种完全人源化的单克隆抗体。它同时靶向Notch2和Notch3受体，其在胰腺癌中的早期临床研究显示出一定的信号和潜力，尤其是探索性分析提示Notch3高表达患者可能获益更多。NCT01647828是OMP-59R5（Tarextumab）联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨治疗既往未经治疗的IV期胰腺癌受试者的1b/2期研究（ALPINE）。

（数据来源 clinicaltrials）

AV-353是一种靶向Notch3的单克隆抗体，由AVEO Pharmaceuticals公司开发用于治疗多发性骨髓瘤，目前处于临床前研究阶段。

（数据来源 AVEO Pharmaceuticals官网）

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