二肽基肽酶（DPP4）又称为CD26，是一种细胞表面糖蛋白受体参与T细胞受体（TCR）介导的T细胞活化的共刺激信号。CD26具有丝氨酸外肽酶活性，能够切割多种底物，如趋化因子、生长因子、纤维连接蛋白、神经肽和肠促胰素激素（胃抑制剂多肽或葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1））来调节各种生理过程。它还参与炎症过程（包括癌症、肥胖和2型糖尿病）。此外，DPP-4与骨密度呈负相关，提示其可能与骨质疏松症存在潜在联系。

DPP4的表达分布

DPP4主要表达在近端肠细胞、前列腺腺细胞、合胞体滋养层细胞、浆液腺细胞、细胞滋养层细胞中。在T细胞，B细胞，粒细胞，树突状细胞，巨噬细胞，霍夫鲍尔细胞，朗格汉斯细胞中少量表达。

（数据来源 uniprot）

DPP4的结构和其受体

DPP4是一种跨膜蛋白，DPP4全长为766个氨基酸，包括一个短的细胞质尾巴、一个跨膜疏水段和细胞外部分。除了膜结合形式外，DPP4还可以从细胞膜上切割下来并释放到血浆和其他体液中，形成一种缺乏细胞质域和跨膜域的可溶形式。由于催化域位于细胞外部分，可溶性DPP4保持了酶活性。细胞外域进一步分为三个区域，即糖基化区域、富含半胱氨酸区域和催化区域（或 C端区域）。糖基化区域和富含半胱氨酸区域参与酶的非酶促功能，并与其他蛋白质（例如腺苷脱氨酶（ADA）、caveolin-1、链激酶和纤溶酶原）以及细胞外基质成分（例如胶原和纤连蛋白）相互作用。

（数据来源 Torrecillas-Baena B, et al. Stem Cell Rev Rep. 2022）

DPP4的功能

DPP4作为多功能蛋白，具有酶性和非酶性功能。参与免疫调节、纤维化及自身免疫疾病进程，它具有双重作用（促炎与抗炎、促纤维化与抗纤维化）。

酶活性功能

DPP4通过切割具有N末端X-Pro或X-Ala序列的底物（如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、趋化因子CXCL12、SDF-1等），改变其生物活性。

非酶活性功能

DPP4通过至少结合ADA、CAV1、IGF2R和PTPRC，作为T细胞共激活的正调节因子。其与CAV1和CARD11的结合以TCR/CD3依赖的方式诱导T细胞增殖和NF-kappa-B激活。与ADA的相互作用也调节淋巴细胞-上皮细胞粘附，与FAP相关，涉及细胞周围基质的降解，内皮细胞向基质的迁移和侵袭。可能参与淋巴管内皮细胞的粘附、迁移和管腔形成。当过度表达时，增强细胞增殖，这一过程被GPC3抑制。

T细胞：作为Th1、Th17细胞的共刺激分子，促进促炎细胞因子（如IFN-γ、IL-17）分泌；抑制Treg细胞功能。

B细胞：参与B细胞激活、DNA合成及免疫球蛋白分泌。

NK细胞：维持细胞毒性，介导CD16依赖性溶解反应。

树突状细胞（DC）：修饰巨噬细胞来源的趋化因子，从而吸引Th1细胞。DPP4通过与腺苷脱氨酶（ADA）结合调节VAT微环境中的腺苷浓度和炎症反应。

巨噬细胞：通过调节微环境中的腺苷浓度促进T细胞增殖。

（数据来源 Huang J, et al. Front Immunol. 2022）

DPP4与疾病的关系

骨髓间充质细胞、肝脏和脂肪组织产生DPP-4，而核因子κB受体活化因子配体（RANKL）诱导破骨细胞表达DPP-4，导致GLP-1水平降低和血糖水平升高。此外，DPP-4会裂解趋化因子、白细胞介素和其他积极参与骨重塑的细胞因子上的各个位点。DPP-4通过与骨细胞上的多种肽底物相互作用，包括GLP-1、胰高血糖素样肽-2（GLP-2）、GIP、NPY和PYY，可能间接调节骨重塑。

（数据来源 Pechmann LM, et al. Diabetol Metab Syndr. 2024）

DPP4的靶向治疗

针对DPP4主要的治疗方式是小分子抑制剂，目前进入临床研发的抗体药物很少。YS-110是市面上唯一进入临床研发的单克隆抗体，YS110的临床1期实验发现其每周高达6mg/kg的剂量给药通常耐受性良好，并在33名晚期或难治性CD26表达肿瘤患者中显示出有希望的疗效，包括恶性间皮瘤、肾细胞癌和尿路上皮癌。

ZHB015是众洪生物开发的，是一种靶向DPP4的双特异性T细胞结合器，它的1期临床试验申请获国家药监局批准。

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